2024年4月1日发(作者：)

· 74 ·

doi:10.3969/.1000-3606.2021.01.018

临床儿科杂志 第 39 卷第 1 期 2021 年 1 月

J Clin Pediatr Vol.39 No.1 Jan. 2021

·继续医学教育·

CARD11

基因变异所致原发性免疫缺陷病研究进展

胡文慧 黄 瑛

（

上海 201102

）

复旦大学附属儿科医院消化科

摘要：

（

CARD11

）

基因编码一种支架蛋白

，

在T细胞和B细胞抗原识别受体参与的多条信

半胱天冬酶募集结构域11

号通路中起重要作用

，

包括核转录因子

、

c-Jun氨基末端激酶

、

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路

。

该基因胚系变异可引起

（

双等位基因功能缺失性变异

）、

3种不同的原发性免疫缺陷病

，

包括重症联合免疫缺陷NF-

κ

B相关B细胞增殖和T细胞

（

杂合功能获得性变异

）（

杂合显性负性变异

）。

失能性疾病和严重特应性疾病由于

CARD11

不同胚系变异所致疾病临床表

现迥然

，

因此有必要对罕见变异进行功能验证实验以确定其致病性

。

本文综述

CARD11

变异相关疾病的基因型

、

临床和免

疫表型

、

治疗等

。

关键词：

原发性免疫缺陷

；

特应性疾病

CARD11

；

Research progress in primary immunodeficiency disease caused by CARD11 mutation HU Wenhui, HUANG Ying

(Division of Gastroenterology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

Abstract:

The Caspase activation and recruitment domain 11 (

CARD11

) encodes a scaffold protein which plays an

important role in multiple signaling pathways participated by antigen recognition receptors of T cells and B cells, including

nuclear transcription factors, c-Jun N-terminal kinase and mammalian rapamycin target protein signaling pathway. The germline

variation of

CARD11

causes three different primary immunodeficiency diseases, including profound combined immunodeficiency

(biallelic loss-of-function mutations), B-cell expansion with nuclear factor

κ

B and T cell anergy (heterozygous, gain-of-function

mutations) and severe atopic disease with diverse immunologic phenotypes (heterozygous, dominant negative mutations). Since

the clinical manifestations of diseases caused by different

CARD11

germline variations are diverse, it is necessary to conduct

functional verification experiments on rare variations to determine their pathogenicity. This article reviews the genotypes, clinical

and immunophenotypes, and treatments of

CARD11

variant-related diseases

.

Key words:

CARD11

; primary immunodeficiency;

atopic disease

（

caspase activation 半胱天冬酶募集结构域11

CARD11

）

基因的胚系

and recruitment domain 11

，

变异可引起3种不同的原发性免疫缺陷病

，

分别为

（

loss-of-常染色体隐性遗传的

CARD11

功能缺失性

function

，

LOF

）

变异

，

主要与重症联合免疫缺陷有关

；

（

dominant 常染色体显性遗传的具有显性负抑制效应

negative

，

DN

）

的LOF变异

，

主要与严重特应性皮炎

，

（

gain-of-function

，

以及免疫缺陷有关

；

功能获得性

GOF

）

变异可引起NF-

κ

B相关B细胞增殖和T细胞

（

B cell expansion with NF-

κ

B and T cell 失能性疾病

。

CARD11

不同的变异类型会导致anergy

，

BENTA

）

不同的临床免疫学表型

，

现对

CARD11

基因变异所

致原发性免疫缺陷病的发病机制

、

临床表现

、

免疫

表型

、

治疗等研究进展进行总结

，

以期进一步了解

CARD11

变异相关疾病表型

，

有助于早期诊断和合理

治疗

。

1 CAR11蛋白结构和功能介绍

CARD11是由1 154个氨基酸组成的一种支架

（

membrane associated 蛋白

，

属于膜结合鸟苷酸激酶

在T细胞

guanylate kinase

，

MAGUK

）

超家族成员

[1]

，

受体和B细胞受体介导的细胞外信号转导中起重要

CARD11蛋白由N端的

的细胞内信号传递作用

[2]

。

（

coiled-coil

，

CARD结构域

、

LATCH区

、

卷曲螺旋区

CC

）

和C端的MAGUK结构域组成

，

其中MAGUK区

由PDZ

、

SH3和GUK这3个亚结构域组成

[3]

。

淋巴细胞未激活时

，

CARD11在胞质中通过自

抑制结构域的相互作用保持为非活化的闭合形式

。

CARD11通过CC结构域的相互作用形成寡聚体

，

当

淋巴细胞受体激活后

，

该寡聚体发生构象变化而活

化

[3]

。

处于开放构象的CARD11可与B细胞淋巴瘤

（

B-cell lymphoma 10

，、

10BCL10

）

相关淋巴组织淋

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巴瘤转位蛋白1

（

mucosa-associated lymphoid tissue

lymphoma translocation protein 1

，

MALT1

）、

肿瘤坏死

因子受体相关因子6

（

TNF receptor-associated factor 6

，

TRAF6

）

等结合

，

触发下游通路

[4-5]

。

其中

，

CARD11

通过CARD结构域结合BCL10

，

再通过BCL10间接

结合MALT1

，

形成CARD11-BCL10-MALT1

（

CBM

）

复合物

，

该复合物是淋巴细胞激活

、

增殖

、

生长和代谢

的重要调节因子

，

在传导淋巴细胞抗原受体信号和激

活下游多条信号通路中起重要转导作用

，

如核转录因

子

（

nuclear factor

κ

B

，

NF-

κ

B

）、

c-Jun氨基末端激酶

c-Jun N-terminal kinase

，

JNK

）

和哺乳动物雷帕霉素

靶蛋白

（

mammalian target of rapamycin

，

mTOR

）

信号

通路

[6-8]

。

通过对

CARD11

基因缺陷小鼠的T细胞和B

细胞功能的研究进一步提示

，

CARD11参与固有免疫

和适应性免疫

，

对T细胞和B细胞的活化与功能起重

要调节作用

[9]

。

2

CARD11

双等位基因LOF变异：重症联合免疫缺

陷病

2013年

，

CARD11

纯合LOF变异被首次发

现 可导致人类重症联合免疫缺陷

（

Q945*和F902-

E946del

）

[10-11]

，

该类患者均在婴幼儿期起病

，

表现为

重症耶氏肺孢子虫肺炎和低丙种球蛋白血症

。

2015年

报道1例患者在携带

CARD11

纯合胚系变异

（

C150*

）

的同时还伴有体细胞第二位点回复变异

（

C150L

），

后者表达于

CARD11

缺陷的T细胞中

，

可部分恢复

CARD11

的功能

；

患者除巨细胞病毒

、

耶氏肺孢子虫

感染

、

复发性脓毒症以外

，

还患有Omenn综合征

，

即

重症联合免疫缺陷

，

伴脱屑性红皮病

、

进展性湿疹

、

肝

脾淋巴结肿大和IgE升高

[12]

。

此外

，

有1例

CARD11

缺

陷患者

，

不仅有重症联合免疫缺陷表现

，

还伴有严重

的消化道炎症反应

[13]

。

该类患者尽管T细胞和B细胞总数正常

，

但是缺

乏调节性T细胞

，

体外CD3/CD28抗体刺激患者T细

胞表现出严重增殖缺陷

，

Th1和Th17细胞因子产生减

少

。

外周B细胞分化严重受阻

，

无法产生记忆性B细

胞

，

大量幼稚B细胞表现为过渡性CD10

+

CD38

high

表

型

，

患者体液免疫严重受损

，

疫苗接种后保护功能缺

失

[10-11]

。

进一步研究发现

，

该类

CARD11

缺陷患者的

T细胞和B细胞中抗原受体诱导的NF-

κ

B信号通路

无法被激活

，

淋巴细胞分泌IL-2减少

，

导致T细胞和

B细胞协同缺陷

，

表现为重症联合免疫缺陷

[10]

。

该类

患者需要尽早进行异基因造血干细胞移植以重建免

疫功能

。

等待移植过程中

，

可给予免疫球蛋白替代治

疗

，

以及预防耶氏肺孢子菌感染

[10-11]

。

3

CARD11

基因GOF变异：NF-κB相关B细胞增殖

和T细胞失能性疾病

CARD11

基因体细胞GOF变异与弥漫性大B细胞

淋巴瘤

，

以及皮肤T细胞淋巴瘤和鳞癌发生有关

[14-16]

，

但是

CARD11

胚系GOF变异却能导致BENTA疾病的

发生

。

2012年首次在患有遗传性多克隆B细胞增多症

的4例患者中发现常染色体显性遗传的

CARD11

胚系

GOF杂合错义变异

（

E127G和G116S

）

[17]

。

2015年报

道1例

CARD11

胚系GOF变异

（

G123D

），

并首次将该

类疾病命名为BENTA病

[18]

。

该类患者主要表现为生

后一年内出现B淋巴细胞增多症

、

脾肿大

、

淋巴结病

变

、

反复肺部感染和病毒感染

（

如EB病毒

、

BK病毒

、

传染性软疣病毒

），

部分患者由于脾隔离症产生轻度

贫血和血小板减少

。

免疫学检查提示

，

该类患者的外周单个核细

胞中CD19

+

CD20

+

CD5

int

B细胞比例显著增高

，

CD10

+

CD24

high

CD38

high

过渡性B细胞数过多

，

外周循

环CD27

+

记忆性B细胞和类别转换的记忆性B细胞

数降低

，

免疫球蛋白分泌减少和体外浆母细胞分化不

良

，

对肺炎球菌感染或脑膜炎球菌疫苗不能产生有效

的抗体反应

，

提示B细胞分化障碍

[18-20]

。

尽管BENTA

患者外周T细胞绝对计数基本正常

，

但是其CD4

+

和

CD8

+

T细胞在体外有丝分裂原刺激下表现出增殖能

力低下

，

IL-2分泌减少

，

提示T细胞失能

[17-18, 20]

。

目前报道的BENTA相关GOF变异主要位于

CARD

（

C49Y

）、

LATCH

（

G116S

、

G123S

、

G123D

、

E127G

）

和CC

（

E134G

）

结构域

[17-18, 20-21]

。

这类

CARD11

胚系GOF变异能够导致其编码蛋白自发聚

集

，

CBM复合体自发形成活性信号簇

，

并驱动淋巴细

胞中NF-

κ

B信号通路结构性激活

，

最终引起B细胞

多克隆增殖和T细胞失能

[18]

。

BENTA病患者可能对B细胞恶性肿瘤的易感性

增加

，

需要密切监测寡克隆性或单克隆B细胞增殖

迹象

。

曾有2例BENTA患者行脾切除术后外周血B

细胞计数明显升高

，

提示脾切除术需谨慎

[22]

。

对于

BENTA合并急性EBV感染

，

曾有报道经静脉注射丙

种球蛋白

、

利妥昔单抗

、

皮质激素和阿昔洛韦治疗有

效

[23]

。

曾给予2例BENTA患者西罗莫司治疗

，

获得部

分疗效

[20]

。

此外

，

CARD11体细胞变异所致弥漫性大

B细胞淋巴瘤的治疗药物

，

包括来那度胺和MALT1

蛋白酶抑制剂能否通过靶向调节CBM信号通路活性

用于治疗BENTA仍需进一步研究

[22, 24-25]

。

（

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J Clin Pediatr Vol.39 No.1 Jan. 2021

4

CARD11

基因DN变异：严重特应性皮炎伴有免疫

缺陷

2012年

，

一项全基因组关联研究发现

CARD11

基

因上存在人类特应性皮炎的易感位点

[26]

。

直到2017

年首次报道8例患者携带

CARD11

杂合LOF变异

（

L194P

、

R975W

、

E57D

、

dup183_196

），

临床表现为

严重的特应性皮炎

，

伴有反复感染

[27]

。

随后发现一个

家系中携带R30W杂合变异的4例患者均于婴儿期起

病

，

表现为特应性皮炎

、

联合免疫缺陷

、

早发哮喘

、

湿

疹和食物过敏等

[28]

。

一项研究分析携带28种

CARD11

罕见变异的60例患者的临床表型

，

发现

CARD11

杂

合DN变异所致临床表现十分丰富

，

主要包括严重特

应性皮炎

（

73%

）、

哮喘

（

55%

）、

食物过敏

（

32%

）、

皮

肤病毒感染

（

68%

）、

呼吸道感染

（

68%

），

少部分患者

还有嗜酸性食管炎

、

自身免疫性疾病

、

中性粒细胞减

少

、

口腔溃疡

、

低丙种球蛋白血症

、

淋巴瘤

、

肠病等表

现

[29]

。

免疫功能实验提示

，

患者T细胞活化增殖能力受

到不同程度影响

，

总体呈现低反应性且偏向Th2表型

分化

[27]

。

T细胞受体激活后产生的IL-2和IFN-

γ

分泌

显著减少

，

对有丝分裂原和抗原的增殖反应下降

，

抗

原特异性记忆T细胞缺失或显著减少

。

大部分患者体

内IgE水平和EOS计数均有升高

。

尽管功能性T细胞

受损

，

但是循环T细胞数

，

以及初始T细胞

、

记忆T细

胞和调节性T细胞的比例均正常

[28]

。

进一步体外实验发现

，

该类患者所携带的

CARD11

杂合变异具有DN效应

，

导致

CARD11

蛋

白 的功能缺失

，

影响CBM复合物结合

，

使得T细胞抗

原受体诱导的NF-

κ

B和mTORC1信号通路激活受

损

[27-28]

。

值得注意的是

，

具有DN效应的

CARD11

致

病变异主要位于该基因的CARD或CC结构域

[29]

。

携带

CARD11

DN变异的患者所产生的特应性皮

炎

、

感染

、

免疫失调等症状

，

虽不致命

，

但仍需要给予

抗感染等对症治疗

。

靶向治疗过敏性免疫失调的生物

制剂

，

如Dupilumab和美泊利单抗对治疗严重特应性

疾病可能有效

[13]

。

此外

，

有研究指出部分患者的疾病

严重程度随着年龄增大会逐渐改善

，

并且给予患者补

充谷氨酰胺后

，

mTORC1激活细胞增殖和IFN-

γ

产

生的情况均有改善

[27]

。

5 结语

人类

CARD11

胚系变异导致的临床表现和免疫表

型十分丰富

。

值得注意的是

，

即使拥有相同变异的无

血缘关系或者有血缘关系的患者

，

其疾病症状类型和

严重性也不尽相同

，

甚至同一个

CARD11

变异位点可

以同时具有GOF和DN效应

[30]

。

如今基因学检测方法

，

例如全外显子测序

，

有助于临床发现

CARD11

罕见变

异

，

即使检测出的变异位点与既往报道中表型不符

，

仍然有可能是致病的

。

即使基础免疫表型分析没有发

现

CARD11

变异患者的T细胞数量异常或特异性抗体

缺陷

，

依然需要进一步体外功能实验和细胞实验

，

尤

其是对淋巴细胞的NF-

κ

B

、

JNK

、

mTOR通路分析

，

以确定变异位点致病性

。

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（收稿日期：2020-04-24）

（

本文编辑

：

邹 强

）