2024年5月4日发(作者：)

生理科学进展２０１１年第４２卷第４期　

ＮＡＬＰ３炎性体与非感染性炎症疾病术　

童玉娜何娅妮　

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所肾内科，重庆４０００４２）　

摘要　在机体非感染性炎症疾病过程中，ｃａｓｐａｓｅ　１的活化引起ＩＬ．１　Ｂ、ＩＬ一１８、ＩＬ一３３等促炎细胞因子　

的分泌是一个重要的过程。而一个被称为ＮＡＬＰ３炎性体的多蛋白复合物在ｅａｓｐａｓｅ．１的活化过程　

中起到了重要的调节作用。各种外源或内源的刺激可通过不同的信号通路激活ＮＡＬＰ３炎性体来　

活化ｃａｓｐａｓｅ．１。本文就ＮＡＬＰ３炎性体的结构和分布、活化和信号通路及对２型糖尿病、痛风、阿尔　

兹海默病和肾脏疾病等非感染性炎症疾病的近期研究作一综述。　

关键词ＮＡＬＰ３炎性体；白细胞介素１Ｂ；炎症　

中图分类号Ｒ３６４．５　

要连接蛋白，连接上游的ＮＡＬＰ３和下游的Ｐｒｏ—　

ｃａｓｐａｓｅ一１（Ｈａｓｅｇａｗａ等．２００５）。ＣＡＲＤＩＮＡＬ（又称　

ＴＵＣＡＮ；ＣＡＲＤ８；ＮＤＤＰ１）由ＦＩＩＮＤ—ＣＡＲＤ结构域　

ＮＡＬＰ３炎性体是一类分子量约为７００　ｋＤａ的大　

分子蛋白复合体，在细胞质内发挥外源性微生物或　

内源性危险信号感受器的作用，是活化半胱天冬酶一　

１（ｃａｓｐａｓｅ一１）的分子平台，调控ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ一１８、ＩＬ一３３　

等促炎细胞因子的成熟和分泌，在天然免疫、获得性　

构成，是ＮＡＬＰ３炎性体独有的组成元件，也是人　

类独有的，鼠类并不编码ＣＡＲＤＩＮＡＬ，其主要功能　

是募集ｃａｓｐａｓｅ一１的第二个分子，形成ｃａｓｐａｓｅ，１　

的二聚体（Ｍｅｌｎｆｉｒｅ等．２００９）。ＮＡＬＰ３炎性体完　

成组装后，半胱天冬酶．１前体（ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．１）　

自动催化成ｃａｓｐａｓｅ一１，ｃａｓｐａｓｅ一１又称ＩＬ一１　Ｂ转化　

免疫反应中发挥重要作用。近年来研究表明，激活　

ＮＡＬＰ３炎性体的内源性危险信号包括ＡＴＰ、尿酸晶　

体、活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）、Ｂ淀粉样　

蛋白、细胞外基质成分和溶酶体酶等。ＮＡＬＰ３炎性　

体在２型糖尿病、痛风、阿尔兹海默病和肾脏疾病等　

非感染性炎症疾病中的作用和意义日益受到关注。　

酶（ＩＬ一１　Ｂ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＩＣＥ）是炎性体的效　

应蛋白，负责将无活性ＩＬ－１ｐ前体剪切为成熟ＩＬ一１Ｂ。　

粒细胞、单核细胞、树突细胞、Ｂ细胞和Ｔ细胞都　

能产生ＮＡＬＰ３，但它主要分布在口咽、食管、宫　

颈阴道粘膜的非角质化上皮、成骨细胞，膀胱和　

输尿管的上皮细胞也能表达ＮＡＬＰ３（Ｋｕｍｍｅｒ　

等．２００７）。　

二、ＮＡＬＰ３炎性体的活化及信号通路　

本文就ＮＡＬＰ３炎性体的结构和分布、活化和信号通　

路及对相关非感染性炎症疾病的近期研究作一　

综述。　

一

、

ＮＡＬＰ３炎性体的结构和分布　

ＮＡＬＰ３炎性体是由核苷酸结合寡聚化结构域　

样受体（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ—　

ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＮＬＲｓ）家族成员ＮＡＬＰ３、衔接蛋白　

ＡＳＣ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｓｐｅｃｋ—ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｔａｉ—　

（一）ＮＡＬＰ３炎性体的活化信号　ＮＡＬＰ３炎性　

体能感受胞质内多种微生物产物和代谢性应　

激　Ｊ，很多信号包括病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ—　

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰｓ）和危险相　

关分子模式（ｄａｎｇｅｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎ，　

ｎｉｎｇ　ａ　ＣＡＲＤ）和ＣＡＲＤＩＮＡＬ，以及效应蛋白ｃａｓｐａｓｅ一　

１组成的多蛋白复合体。ＮＡＬＰ３（又称ＮＬＲＰ３；　

ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ）是其中的核心蛋白，由Ｃ一端１　１个亮氨酸　

重复序列（ＬＲＲｓ），中间的ＮＡＣＨＴ．ＮＡＤ结构域以及　

Ｎ一端热蛋白结构域（ｐｙｒｉｎ　ｄｏｍａｉｎ，ＰＹＤ）组成，功能　

ＤＡＭＰｓ）都能通过ＮＡＬＰ３炎性体活化ｃａｓｐａｓｅ一１，剪　

切和加工ＩＬ一１　８和ＩＬ—ｌ８的前体，分泌和释放炎症因　

子（表１）。　

国家自然科学基金（８１０７０５７５）资助课题　

通讯作者　

是将下游的衔接蛋白和效应分子连接起来　。ＡＳＣ　

蛋白分子包含１９５个氨基酸残基，分子量为２１．５　

ｋＤａ，由ＰＹＤ和ｃａｓｐａｓｅ募集域（ｃａｓｐａｓｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　

ｄｏｍａｉｎ，ＣＡＲＤ）组成，它是ＮＡＬＰ３炎性体的一种重　

生理科学进展２０１１年第４２卷第４期　

表１　ＮＡＬＰ３炎性体的活化信号　

分类　活化信号　

是，毒素介导的微孔结构以及晶体物质（如尿酸钠　

晶体）不能被细胞吞噬也能引起钾离子外流，导致　

蓉霎相关分子ｌｙ　　Ｉ：Ｃａ　，￣壁譬　、　凛　

微生物毒素　

：　

ＮＡＬＰ３炎性体的活化（Ｐｅｔｒｉｌｌｉ等．２００７）。　

第三条通路是激活ＮＡＩ．Ｕ３炎性体的信号通过　

诱导活性氧的产生，引起未识别蛋白的构像变化从　

而活化ＮＡＬＰ３炎性体　Ｊ。所有已知的ＮＡＬＰ３炎性　

尼日利亚菌素、气单胞菌溶素、刺尾鱼毒素　

细菌　

病毒　

畲　萄球菌、单核细胞增生李斯特　

体的活化信号（石棉、二氧化硅、尿酸钠晶体等）都　

能诱导ＲＯＳ产生，ＲＯＳ抑制剂可以阻断炎性体的活　

化　。如果细胞吞噬功能障碍或丧失使晶体物质　

仙台病毒、流感病毒　

ＡＴＰ、活性氧、尿酸钠晶体、焦磷酸钙二水合　

蚴子　蓁　

（二）ＮＡＬＰ３炎性体的活化信号通路　活化　

ＮＡＬＰ３炎性体的信号通路十分复杂，目前研究发现　

主要有四条活化信号通路（图１）。　

图１　ＮＡＬＰ３炎性体的活化信号通路［３¨　

ＡＴＰ：三磷酸腺苷；ｐａｎｎｅｘｉｎ—ｌ：缝隙连接蛋白家族的新成员　

Ｐａｎｎｅｘｉｎｓ之一；Ｐ２Ｘ７Ｒ：Ｐ２Ｘ７受体，是配体门控性离子通道受体　

Ｐ２Ｘ家族成员之一　

第一条是微生物毒素（如尼日利亚菌素、气单　

胞菌溶素、刺尾鱼毒素等）或Ｔ３ＳＳ和Ｔ４ＳＳ的转位　

元件通过介导微孔结构活化ＮＡＬＰ３炎性体　。有　

趣的是，ＡＴＰ—Ｐ２Ｘ７Ｒ活化的缝隙连接蛋白ｐａｎｎｅｘｉｎ．　

１也能介导细胞膜的微孔结构，使微生物分子（如胞　

壁酰二肽）进入细胞质，被ＮＡＬＰ３识别，继而活化炎　

性体。　

第二条是胞外ＡＴＰ激活嘌呤型Ｐ２Ｘ　受体非选　

择性阳离子通道，随后ｐａｎｎｅｘｉｎ一１通道逐渐开放，导　

致钾离子外流，钙离子内流，最后活化ＮＡＬＰ３炎性　

体　。ＡＴＰ可以从损伤的细胞和细胞应激中释放，　

内皮细胞和上皮细胞的机械性刺激也能释放ＡＴＰ。　

最近研究发现，治疗２型糖尿病的药物格列苯脲作　

用于Ｐ２Ｘ　受体下游，通过和ＫＡＴ　通道结合，阻止钾　

离子外流从而抑制炎性体的活化　］。值得注意的　

不能被细胞吞噬消化（ｆｒｕｓｔｒａｔｅｄ　ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ），可以　

通过激活尼克酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（ＮＡＤＰＨ）　

氧化酶催化反应产生大量活性氧自由基，继而活化　

ＮＡＬＰ３炎性体。　

第四条通路是微粒样物质如尿酸钠晶体、二氧　

化硅或Ｂ淀粉样蛋白被细胞吞噬后，破裂的溶酶体　

释放组织蛋白酶一Ｂ，剪切未知的底物从而活化炎性　

体　。溶酶体损伤释放组织蛋白酶－Ｂ是ＮＡＬＰ３　

炎性体活化最重要的上游信号通路。　

三、ＮＡＬＰ３炎性体对非感染性炎症疾病的作用　

（一）ＮＡＬＰ３炎性体与２型糖尿病２型糖尿病　

时，ＩＬ一１Ｂ等致炎因子通过对抗胰岛素信号促进胰　

岛素抵抗，抑制胰岛素依赖的葡萄糖摄取，降低糖耐　

量；同时，分泌胰岛素的胰岛局部炎症也参与了糖尿　

病的发展，伴随免疫细胞的浸润、局部细胞炎症因子　

的升高，局部的炎症和葡萄糖的毒性效应引起Ｂ细　

胞的凋亡（Ｍａｅｄｌｅｒ等．２００２）。长期的高血糖抑制８　

细胞分泌胰岛素，诱导ＩＬ一１　Ｂ依赖方式的细胞死亡。　

糖尿病病人或动物模型的胰岛Ｂ细胞代谢应激时　

表达ＩＬ一１Ｂ，相比巨噬细胞分泌较少的ＩＬ一１Ｂ在抑制　

ｐ细胞活性和胰岛素分泌能力是足够的。因此，有　

学者提出ＩＬ一１Ｂ是２型糖尿病发病的重要驱动因　

素¨　。新近研究表明，ＮＡＬＰ３炎性体是活化ＩＬ一１ｐ　

的分子平台，ＮＡＬＰ３炎性体在２型糖尿病发生发展　

中的作用日益受到关注。Ｚｈｏｕ等¨　用酵母双杂交　

技术已证实硫氧环蛋白相互作用蛋白（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ．　

ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＴＸＮＩＰ）是ＮＡＬＰ３结合蛋白，在高　

糖环境下，ＴＸＮＩＰ　一和ＮＡＬＰ３　一小鼠胰岛１３细胞　

ＩＬ一１　Ｂ的水平显著低于野生型小鼠。进一步研究发　

现，ＲＯＳ抑制剂吡咯烷二硫氨基甲酸盐（ａｍｍｏｎｉｕｍ　

ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ，ＡＰＤＣ）或ＮＡＤＰＨ氧化酶　

抑制剂能明显抑制高糖介导的ＮＡＬＰ３炎性体的活　

性、降低ＩＬ一１ｐ水平　。Ｓｃｈｒｏｄｅｒ等ｎ　认为，持续　

高糖不仅能诱导胰岛ｐ细胞表达大量ＴＸＮＩＰ，而且　

能通过上调ＮＡＤＰＨ氧化酶或线粒体损伤产生　

生理科学进展２０１１年第４２卷第４期　

ＲＯＳ，使ＴＸＮＩＰ从硫氧还蛋白（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ，ＴＲＸ）中　

分离出来，产生的ＴＸＮＩＰ直接活化ＮＡＬＰ３炎性体，　

引起ＩＬ一１ｐ的成熟和释放，活化的ＩＬ一１Ｂ一方面直　

接引起胰岛Ｂ细胞的死亡和损伤，另一方面通过炎　

症反应和免疫细胞浸润进一步加重胰岛Ｂ细胞功　

能障碍，最终导致２型糖尿病。这些研究结果提示，　

阻止ＮＡＬＰ３炎性体的活化可以成为预防和治疗２　

型糖尿病的手段。　

（二）ＮＡＬＰ３炎性体与痛风　痛风是普通的自　

发炎症性关节炎，以血清高尿酸和反复发作的关节　

内尿酸单钠结晶沉积为特征，成年人发病率约ｌ～　

２％。最近研究认为，ＩＬ．１　Ｂ是介导痛风性关节炎的　

重要炎症因子，ＩＬ一１Ｂ在痛风急性发作中发挥关键　

作用¨　。ＩＬ一１　Ｂ的成熟依赖ｅａｓｐａｓｅ一１，ＮＡＬＰ３炎性　

体是活化ｃａｓｐａｓｅ一１的分子平台。Ｍａｒｔｉｎｏｎ等用尿　

酸钠晶体（ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ　ｕｒａｔｅ，ＭＳＵ）刺激腹膜巨噬细　

胞的体内和体外实验均发现，ＮＡＬＰ３　一、ＡＳＣ　一以　

及Ｃａｓｐａｓｅ一１　一小鼠腹膜炎症反应比野生型小鼠显　

著减轻，ＩＬ－１Ｂ的成熟和释放受到明显抑制（Ｍａｒｔｉ．　

ｎｏｎ等．２００６）。说明ＮＡＬＰ３炎性体在尿酸钠晶体　

介导ＩＬ一１Ｂ，引起痛风性炎症反应中扮演重要角色。　

进一步研究发现，秋水仙碱通过抑制ＭＳＵ被细胞吞　

噬，进而抑制ＮＡＬＰ３炎性体的活化，阻止ＩＬ一１Ｂ的　

成熟来治疗痛风急性发作　Ｊ。另有研究用ＭＳＵ刺　

激ＴＨＰ一１（人单核细胞株）和原代小鼠巨噬细胞发　

现，当细胞外高钾（ＫＣ１浓度１３０　ｍＭ）时，钾离子外　

流受到抑制，也阻止了ＮＡＬＰ３炎性体的活化，细胞　

培养液上清和细胞裂解液中活化的ＩＬ一１８蛋白表达　

明显降低　。而ＮＡＬＰ３　一的细胞无论胞外高钾　

（ＫＣ１浓度１３０　ｍＭ）或正常钾离子浓度，ＭＳＵ刺激　

后，细胞培养液上清和细胞裂解液中几乎没有活化　

的ＩＬ一１Ｂ。此外，ＲＯＳ抑制剂Ｎ一乙酰半胱氨酸（Ｎ—ａ．　

ｃｅｔｙｌ—Ｌ—ｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）预处理ＴＨＰ．１细胞，ＭＳＵ刺　

激后，ＩＬ一１　Ｂ的成熟也明显受到抑制。　

上述研究结果提示，尿酸钠晶体介导的痛风性　

炎症反应可能的机制是尿酸钠晶体被巨噬细胞吞噬　

或者通过钾离子外流或ＲＯＳ途径，使ＮＡＬＰ３炎性　

体活化，激活ｃａｓｐａｓｅ一１，分泌和释放成熟的ＩＬ一１Ｂ，　

活化的ＩＬ一１Ｂ被靶细胞（例如滑膜细胞）上的ＩＬ．１　

受体结合，激活炎症转录因子（例如ＮＦ—ＫＢ），产生　

和释放炎症介质，进一步放大了痛风性炎症反　

应¨　。有效地阻止尿酸钠晶体活化ＮＡＬＰ３炎性　

体，可以作为防治痛风性炎症反应的新方法。　

（三）ＮＡＬＰ３炎性体与阿尔兹海默病ＩＬ一１Ｂ在　

阿尔兹海默病的发病过程中起关键作用，８淀粉样　

蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ一　，ＡＩ３）诱导小神经胶质细胞产生大量　

ＩＬ一１ｐ，诱发脑内炎症反应，加重脑组织的损伤（ｓｉ．　

ｍａｒｄ等．２００６）。ＮＡＬＰ３炎性体参与调控ＩＬ一１Ｂ的　

活化和分泌。Ｈａｌｌｅ等　的研究结果显示，细胞外　

Ａｐ被原代小鼠小神经胶质细胞吞噬后导致溶酶体　

损伤，释放组织蛋白酶Ｂ，激活ＮＡＬＰ３炎性体，活化　

ｃａｓｐａｓｅ一１，最终产生和释放促炎细胞因子ＩＬ一１３，引起　

脑组织的炎症反应和神经元损伤。提示Ａ６通过激　

活ＮＡＬＰ３炎性体，使ＩＬ一１Ｂ成熟和释放，引起脑组　

织的炎症反应可能是阿尔兹海默病的重要机制。　

（四）ＮＡＬＰ３炎性体与肾脏疾病ＮＡＬＰ３炎性　

体在肾脏疾病中的作用目前受到广泛关注。Ｉｙｅｒ　

等¨　通过肾脏缺血一再灌注（Ｉ／Ｒ）模型，分别观察野　

生型小鼠、ＮＡＬＰ３　一和ＡＳＣ　一小鼠肾功能、肾小管　

损伤、肾组织炎症反应以及小鼠死亡率等指标的变　

化，发现野生型小鼠ＮＡＬＰ３和ＡＳＣ　ｍＲＮＡ表达显著　

增加并伴有严重肾小管坏死，细胞外基质双糖链蛋　

白聚糖（ｂｉｇｌｙｃａｎ）及透明质酸的沉积显著增加，肾间　

质中性粒细胞浸润明显增多，肾脏ＩＬ一１Ｂ和中性粒　

细胞化学趋化因子ＫＣ水平显著上升。与之相反，　

ＮＡＬＰ３　和ＡＳＣ　一小鼠肾组织炎症反应和肾功能　

损伤明显减轻，小鼠死亡率显著降低。说明ＮＡＬＰ３　

炎性体在非免疫介导的间质性肾损伤中具有重要的　

作用。新近研究发现，在单侧输尿管梗阻（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ　

ｕｒｅｔｅｒａｌ　ｏｂｓｔｕｒｃｔｉｏｎ，ＵＵＯ）模型中，Ｂｉｇｌｙｅａｎ　一小鼠　

肾脏ｃａｓｐａｓｅ一１活性和ＩＬ一１　ｐ水平显著下降、肾间质　

浸润的单核细胞数量减少以及肾小管损伤评分显著　

降低　；而在野生型小鼠，双糖链蛋白聚糖大量聚　

集于。肾小管上皮细胞，先于肾间质巨噬细胞的浸润　

（Ｓｃｈａｅｆｅｒ等．２００２），肾脏ｃａｓｐａｓｅ．１活性、ＩＬ一１Ｂ水　

平明显增高。进一步说明非免疫介导的间质性肾损　

伤可能的机制是通过双糖链蛋白聚糖活化ＮＡＬＰ３　

炎性体，激活ｃａｓｐａｓｅ一１，剪切无活性的ＩＬ一１ｐ前体，　

最后分泌和释放成熟ＩＬ一１Ｂ，导致急性间质性肾损　

伤。上述研究结果提示，ＮＡＬＰ３炎性体参与了急性　

间质性肾损伤的发生发展，切断其活化环节能有效　

地防止肾组织炎症反应，为预防和治疗急性肾损伤　

炎症反应提供了的新的思路。　

四、结语　

ＮＡＬＰ３炎性体不仅在机体对抗病原微生物的　

天然免疫中发挥重要作用，也能通过识别内源性危　

险信号、代谢性应激介导获得性免疫反应。ＮＡＬＰ３　

炎性体活化在非感染性炎症疾病的急、慢性炎症反　

・

３２０・　

生理科学进展２０１１年第４２卷第４期　

８　Ｈａｌｌｅ　Ａ，Ｈｏｒｎｕｎｇ　Ｖ，Ｐｅｔｚｏｌｄ　ＧＣ，ｅｔ　ａ１．　ｒｈｅ　ＮＡＬＰ３　ｉｎ－　

ｌａｍｍａｓｏｍｅ　ｉｓ　ｉｆｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｎａｔｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　

ａｍｙｌｏｉｄ—ｂｅｔａ．Ｎａｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，９：８５７—８６５．　

９　Ｈｏｒｎｕｎｇ　Ｖ，Ｂａｕｅｒｎｆｅｉｎｄ　Ｆ，Ｈａｌｌｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｌｉｃａ　ｃｒｙｓｔａｌｓ　

ａｎｄ　ａｌｕｍｉｎｕｍ　ｓａｌｔｓ　ａｃｔｉｖａｔｅ　ｔｈｅ　ＮＡＬＰ３　ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ　

应等病理生理过程中发挥重要的作用和意义。初步　

的研究结果已证实ＮＡＬＰ３炎性体参与了２型糖尿　

病、痛风、肾脏疾病等急慢性非感染性炎症疾病的发　

生发展，阻止ＮＡＬＰ３炎性体的活化可能成为防治这　

些疾病的一个新的靶点，但还需要进一步研究来阐　

ｔｈｒｏｕｇｈ　ｐｈａｇｏｓｏｍａｌ　ｄｅｓｌａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，９：　

８４７～８５６．　

１０　Ｂｏｎｉ—Ｓｃｈｎｅｔｚｌｅｒ　Ｍ，Ｔｈｏｒｎｅ　Ｊ，Ｐａｒｎａｕｄ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　

明其作用机制，为其临床运用提供理论依据。　

参考文献　

ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）一１　ｂｅｔａ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｘｐｒｅｓ－　

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ｃａｓｐａｓｅ一１　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｖｉａ　ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ／ＮＬＲＰ３　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ　ｏｆ　

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６　Ｍａ￣ｉｎｏｎ　Ｆ，Ｍａｙｏｒ　Ａ，Ｔｓｃｈｏｐｐ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ：　

ｇｕａｒｄｉａｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ．　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２７：　

２０３８８～２０３９３．　

１５　Ｂａｂｅｌｏｖａ　Ａ，Ｍｏｒｅｔｈ　Ｋ，Ｔｓａｌａｓｔｒａ—Ｇｒｅｕｌ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｇｌｙ—　

２２９—２６５．　

７　１３ｏｓｔｅｒｔ　Ｃ，Ｐｅｔｒｉｌｌｉ　Ｖ，Ｖａｎ　Ｒｒｕｇｇｅｎ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｎａｔｅ　ｉｍｍｕｎｅ　

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｎａｌｐ３　ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｏｆ　ａｓｂｅｓｔｏｓ　

ｃａｎ．ａ　ｄａｎｇｅｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｈａｔ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｔｈｅ　ＮＬＲＰ３　ｉｎｆｌａｍｍａ－　

ｓｏｍｅ　ｖｉａ　ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ａｎｄ　Ｐ２Ｘ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００９，　

２８４・２４０３５～２４Ｏ４８．　

ａｎｄ　ｓｉｌｉｃａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８。３２０：６７４—６７７．　

缺省模式神经网络内ＡＩ３受神经元活性　

诱导并与老年斑形成相关　

缺省模式神经网络（ｄｅｆａｕｌｔ—ｍｏｄｅ　ｎｅｔｗｏｒｋ，ＤＭＮ）是在脑处于静息状态下相互联系的、维持健康代谢活动的若干脑区组成　

的系统，与自闭症、精神分裂症和ＡＤ等有重要联系。研究发现ＡＤ患者ＡＩ３的沉积形成的老年斑主要见于ＤＭＮ，然而ＤＭＮ　

内ＡＢ沉积易感的机制尚不清楚。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ大学的Ｂｅｒｏ等运用ＡＰＰ转基因鼠研究发现，用１ＴＩ＇）（抑制或ＰＴＸ诱导神经元活　

性时，ＤＭＮ组织液神经元活性的标记物乳酸与该部位可溶性ＡＩ３的浓度一一对应，即ＤＭＮ内神经元活性与ＡＩＳ的水平正相　

关：当神经元活性上调时，可溶性ＡＩＳ水平升高；相反，当神经元活性降低时，ｎ１３水平降低；进一步研究发现青年ＤＭＮ内ＡＩ３浓　

度与老年后ＡＩ３沉积呈正相关。另外，触须感觉剥夺下调桶状皮质内ｎ１３水平，刺激触须则上调ＡＩ３水平。该研究证明：ＤＭＮ　

内持续的神经元活性是Ａｐ形成的危险因子，青年可溶性ＡＢ水平高的脑区在老年后极有可能产生老年斑。　

（Ｎａｔ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１１，１４：７５０～７５８）（张雁磊张吉强）