2024年5月11日发(作者：headphones官网)

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第４卷第１期　

亚太传统医药　

Ｖ０１．４　Ｎｏ．１　

２００８年１月　

Ａｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｔ；ａｄｉｔｉｏｎａ１　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　

Ｊａｎ．２００８　

桦木酸和２，３一羟基桦木酸抗肿瘤　

作用机制的研究进展　

张　晶，张秀娟，凌莉莉　

（哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究发展中心，黑龙江哈尔滨１５００７６）　

摘要：桦木酸和２，３一羟基桦木酸均是羽扇豆烷型五环三萜类化合物，具有多方面的药理活性，其抗肿瘤作用近　

年来受到了极大的关注。目前，国内外关于桦木酸和２，３一羟基桦木酸抗肿瘤作用的研究表明，桦木酸和２，３一羟基　

桦木酸可通过抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，从而起到抗肿瘤的作用。　

关键词：桦木酸；２，３一羟基桦木酸；抗肿瘤　

中图分类号：Ｒ９６　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７３—２１９７（２００８）０１—０６２—０３　

肿瘤是一类病因、病理、临床表现以及治疗均比　

的生存时间有一定的延长作用，随着给药剂量的降　

较复杂的常见病、多发病，尤其恶性肿瘤是一种严重　

低，生命延长率有升高的趋势；对接种Ｓ　。。的小鼠瘤　

威胁人类健康的疾病。近年来，已有许多实验证明桦　

重的影响，也是随着剂量的升高而降低。　

木酸和２，３一羟基桦木酸有很好的抗肿瘤作用，本文　

就其抗肿瘤作用的研究进展作一综述，为深入研究作　

２体外抗肿瘤作用　

进一步探讨。　

研究发现Ｌ５］，桦木酸对多种瘤系均有抑制作用。　

大量的研究报道说明Ｅ　，桦木酸对黑色素瘤细胞　

Ｐ－３８８、Ａ一５４９、Ｈ　２９、Ｍｅ－２８的ＩＣ５ｏ分别为２．５％ｇ／　

具有极强的选择性细胞毒性。桦木酸在体外能抑制　

ｍＬ、５．０￣ｇ／ｍＬ、１０．０￣ｇ／ｍＬ、大于１０ｔ￣ｇ／ｍＬ；ＭＥＬ－　

ＴＰＡ诱导的小鼠子宫瘤、黑色素瘤和移植肿瘤等多　

２、ＫＢ的ＥＤ５。分别为１．２ｔ￣ｇ／ｍＬ、大于２０ｔ￣ｇ／ｍＩ　。叶　

种肿瘤。也有研究报道，桦木酸对其它肿瘤细胞也有　

较为广谱的活性作用，如神经母细胞瘤、成神经细胞　

银英等报道Ｌ６］，桦木酸及其衍生物２，３一羟基桦木酸等　

瘤、成胶质细胞瘤等。　

均对Ａ。　黑色素瘤细胞增殖有抑制作用。２，３一羟基　

桦木酸体外处理小鼠Ｂ　黑色素瘤细胞３ｄ，随着剂量　

１动物体内抗肿瘤作用　

的增加，肿瘤细胞生长受到不同程度的抑制，有剂量　

钟长斌等［　］报道，２，３一羟基桦木酸有明显抗黑色　

依赖关系。她还证明了２，３一羟基桦木酸在体外对　

素瘤的作用，能抑制小鼠ＨｅｐＡ实体瘤的生长，高、　

Ｂ１６、ＳＧＣ－７９０１、Ａ０、Ｋ５６２、ＨｅＬａ、ＨＬ＿６０、Ｓ１８ｏ肿瘤细胞　

中、低剂量组抑瘤率均在３Ｏ　以上。有研究指出＿３］，　

均有很好的抑制作用，其中ＨＬ－６０白血病细胞最为　

２，３一羟基桦木酸对体内接种Ｂ　ｓ黑色素瘤细胞的小鼠　

敏感［　。倪明宇等报道［　，桦木酸在体外对ＨＴ￣２９、　

肿瘤组织块的生长有抑制作用，随着药物浓度的增　

Ａ２７８０、ＬＳ－１７４７、ＳＭＭ￣７７２１、Ｂｃａｐ－３７、ＯＶＣＡＲ－３、　

加，组织块重量减轻，说明肿瘤的抑制率上升。２，３一　

ＰＣ一１４、Ｋ　、ＫＢ细胞均有不同的抑制作用；桦木酸对　

羟基桦木酸作用于体内的Ｂ１　黑色素瘤细胞，可使细　

ＰＣ－１４、Ｂｃａｐ－３７两种细胞的ＩＣ５。都大于ｌＯＯｕｍｏｌ／Ｌ，　

胞被阻滞在Ｇ０／Ｇ１期，最终导致细胞凋亡，起到抗肿　

对其余７种细胞的ＩＣ　。则较小，其中对ＫＢ细胞的　

瘤的作用。张秀娟等报道Ｅ　，桦木酸对Ｈｚｚ荷瘤小鼠　

ＩＣ５。最小，依次为ＬＳ－１７４７、ＳＭＭＣ－７７２１。　

收稿日期：２００７一ｌ１—０６　

基金项目：哈尔滨商业大学研究生创新基金项目，黑龙江省自然科学基金项目（Ｃ２ｏｏ６ｏ４）　

作者简介：张晶（１９８１一），女，汉族，山东人，哈尔滨商业大学研究生，研究方向为肿瘤药理学。　

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第４卷第１期　

２００８年１月　

亚太传统医药　

Ａｓｉａ－Ｐａｃｉｉｃ　Ｔｒａｄｉｔｉｆｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　

Ｖｏ１．４　ＮＯ．１　

Ｊａｎ．２００８　

３抗肿瘤作用机制　

桦木酸及２，３一羟基桦木酸抗肿瘤的作用机制尚　

不明确，目前专门探讨其抗肿瘤机制的文献并不多　

见。以下本文仅就现有的一些研究成果简述其抗肿　

瘤作用可能的机制。　

（１）对肿瘤细胞直接杀伤，诱导其凋亡，发挥其抗　

肿瘤作用。经２，３一羟基桦木酸进行体外处理的多种　

肿瘤细胞，在光镜和电镜下观察均出现明显的凋亡特　

征；用流式细胞仪检测其凋亡率，当２，３一羟基桦木酸　

浓度为５０ｍｇ／Ｉ　时，作用２４ｈ，凋亡率可达到　

１４．８８　；在ＤＮＡ琼脂糖凝胶电泳上，可看到明显的　

梯状条带。　

（２）通过抑制肿瘤血管的生成发挥其抗肿瘤作　

用。蒋孟军等［９３分别对２，３一羟基桦木酸对人毛细血　

管内皮细胞（ＨＭＥＣ）的增殖、迁移，ＨＭＥＣ体外Ｍａ—　

ｔｒｉｇｅｌ小管形成，ＨＭＥＣ中ＣＤ。　分子表达的影响进　

行研究。实验结果表明，加入该药２４ｈ后，见细胞增　

殖开始变慢，对ＨＭＥＣ增殖有抑制作用；经２，３一羟　

基桦木酸处理的ＨＭＥＣ迁移的数量明显减少，且浓　

度越高，细胞迁移率越低；２，３一羟基桦木酸为ｌｍｇ／Ｉ　

时，对ＨＭＥＣ小管形成已开始有抑制作用，１０ｍｇ／Ｌ　

时，基本无小管形成，在６０ｍｇ／Ｉ　浓度下，细胞贴壁困　

难；内皮细胞相互间的黏附是血管生成的基本过程，　

ＣＤ３　为血小板内皮细胞黏附分子一１，是介导内皮细胞　

黏附的重要分子，当２，３一羟基桦木酸的浓度达到　

１０ｍｇ／Ｌ时，ＨＭＥＣ中（　的表达明显减弱。可看出　

２，３一羟基桦木酸在体外具有抑制血管生成的作用。　

（３）通过调节肿瘤相关因子的表达发挥其抗肿瘤　

的作用。桦木酸能保护先天性黑色素瘤细胞中独立　

的ｐ５３因子免受ＵＶ—Ｃ所致的ＤＮＡ链断裂的损伤，　

它有可能是通过抗氧化作用机制发挥效应的。有报　

道表明，桦木酸诱导细胞凋亡的作用机制不依赖于　

ｐ５３，但也有学者认为，桦木酸可能上调了转移的黑色　

素瘤细胞中的ｐ５３因子而发挥作用。　

（４）通过改变线粒体的特征发挥其抗肿瘤的作　

用。有实验指出，桦木酸诱导细胞凋亡是通过改变线　

粒体膜蛋白的成分，生成氧化产物，开放离子通道等　

方式进行的口　。也有报道说，桦木酸能抑制线粒体　

内皮细胞发挥作用。这些改变导致线粒体释放凋亡　

因子，激活ｃａｓｐａｓｅ，致使ＤＮＡ断裂而导致肿瘤细胞　

凋亡。另外，研究显示口　，桦木酸还具有很强的抗肿　

瘤活性，尤其是对人类黑色素瘤（Ｍｅｌ一１、Ｍｅｌ一２和　

Ｍｅｌ一４）和神经外胚层肿瘤具有特异性活性。它是一　

种通过直接作用于线粒体而触发凋亡的ｐｒｏｐｏｔｙｅ型　

细胞毒剂，在细胞游离系统中，经白桦酸诱导通透性　

转变的线粒体，能通过释放可溶性因子等方式介导　

ｃａｓｐａｓｅ－８和ｃａｓｐａｓｅ－３的分裂。　

（５）直接作用于ＤＮＡ发挥其抗肿瘤的作用。桦　

木酸能通过在Ｐ一３８８Ｄ１细胞中抑制ＤＮＡ聚合酶Ｊ３　

而增强博莱霉素的活性，而博莱霉素是ＤＮＡ链断裂　

的介体。另外，桦木酸对拓扑异构酶Ｉ和Ｉ１　０ｔ有较弱　

的抑制作用，但不能稳定拓扑异构酶ＩＩ　ａ—ＤＮＡ复合　

物嘲。　

（６）通过影响细胞周期发挥其抗肿瘤作用。有文　

章表明Ｅ　］，２，３一羟基桦木酸在体外对人白血病ＨＬ－　

６Ｏ细胞系、人宫颈癌Ｈｅｌａ细胞系等，尤其是对黑色　

素瘤Ｂ１６细胞系的活性作用非常显著，能使肿瘤细　

胞阻滞在某一生长期，最终导致细胞凋亡。２，３一羟基　

桦木酸作用于体外的Ｓ　。细胞，可使其Ｇ２／Ｍ期的细　

胞比例明显升高，Ｇ０／Ｇ１期细胞比例下降；２，３一羟基　

桦木酸作用于体外的Ｂ　黑色素瘤细胞，均使细胞被　

阻滞在Ｇ０／Ｇ１期。两种细胞的凋亡率都随着药物浓　

度的升高而升高。　

（７）通过诱导分化肿瘤细胞发挥其抗肿瘤作用。　

叶银英等报道［Ｈ］，在对２，３一羟基桦木酸对黑色素瘤　

的研究中发现，高剂量使用有诱导细胞凋亡的作用，　

而低剂量则可诱导黑色素瘤细胞分化。与正常的黑　

色素瘤Ｂ　细胞相比，使用低剂量２，３一羟基桦木酸处　

理的Ｂ　ｓ细胞的黑色素的生成能力增强。　

（８）通过免疫机制的增强发挥其抗肿瘤的作用。　

有研究认为，桦木酸能够提高Ｔ细胞的增殖能力，促　

进ＮＫ细胞的活性，提高ＴＮＦ水平及增加ＩＬ一２的生　

成。因此，其抑瘤机制可能与其直接或间接的增强机　

体抗肿瘤免疫功能有关。　

（９）通过改变肿瘤细胞膜上的钙泵活性发挥抗肿　

瘤作用。桦木酸能明显升高Ｓ１　。肿瘤细胞膜上的钙　

泵活性，由于细胞内钙离子浓度降低也会导致细胞凋　

亡，因此，桦木酸抗肿瘤的机制可能是通过升高肿瘤　

细胞的钙泵活性，使得肿瘤细胞的正常生理功能降低　

而发生凋亡。　

（１０）桦木酸可能通过抑制氨肽酶Ｎ，抑制肿瘤细　

胞的侵袭，从而启动凋亡，发挥抗肿瘤作用。实验证　

明口引，桦木酸在体外能够抑制氨肽酶Ｎ的活性，ＩＣ　。　

为（７．３±１．４）ｐｔｍｏｌ／Ｌ，氨肽酶Ｎ与细胞外基质的组　

成有关，抑制它就能防止黑色素瘤侵袭基膜。　

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第４卷第１期　

２００８年１月　

亚太传统医药　

Ａｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａ１　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　

Ｖｏ１．４　ＮＯ．１　

Ｊａｎ．２００８　

（１１）通过降低一些细胞生长所需酶的活性发挥　

抗肿瘤作用。研究表明＿１引，桦木酸抑制了肿瘤细胞　

生长时所需的关键酶（ＷＯ９５／０４５２６），从而起到了抗　

肿瘤的作用。　

４总结与展望　

［４］张秀娟．桦木酸体内抗肿瘤作用的初步研究［Ｊ］．中国　

微生态学杂志，２００６，１８（３）：２０６—２０８．　

ｒ５］Ｐｉｓｈａ　Ｅ，Ｃａｈｉ　Ｈ，Ｌｅｅ　ＩＳ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｓ　ａ　ｓｅ—　

ｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｌａｎｏｍａ　ｔｈａｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｂｙ　

ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ，１９９５（１）：１０４６．　

［６］　叶银英．桦木酸及其衍生物２，３－羟基桦木酸等诱导黑色　

素瘤细胞凋亡的研究［Ｊ］．东南大学学报（医学版），　

２００２，２１（３）：２０３—２０６．　

综上所述，在桦木酸和２，３一羟基桦木酸抗肿瘤　

作用机制的研究中，我们发现，其对肿瘤细胞不仅有　

直接杀伤作用，还有诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分　

化和促凋亡作用。另外，桦木酸在抗肿瘤的同时，对　

［７］叶银英．２，３－羟基桦木酸体外抗恶性肿瘤作用的研究　

［Ｊ］．东南大学学报（医学版），２００１，２０（３）：１４１—１４３．　

［８］倪明宇．桦木酸对人肿瘤细胞的抗癌活性筛选［Ｊ］．沈　

阳药科大学学报，２００５，２２（５）：３８３—３８５．　

［９］蒋孟军．２，３－羟基桦木酸体外抑制血管生成的实验研究　

［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２００６，２２（１）：８８—９１．　

ｒ１Ｏ］Ｓｃｈｍｉｄｔ　ＭＬ，Ｋｕｚｍａｎｏｆｆ　ＫＬ，Ｌｉｎｇ－Ｉｎｄｅｃｋ　Ｌ　Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　

ａｃｉｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌ　

正常细胞的毒性较小，甚至能提高Ｔ细胞的增殖能　

力，提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及　

的。由此可以看出，这项研究的前景广阔，有必要继　

续深入进行。这些研究不仅在很大程度上拓宽了桦　

木酸和２，３一羟基桦木酸抗肿瘤作用机制研究的范　

围，也提高了其抗肿瘤作用研究的意义和价值。然　

而，由于其抗肿瘤作用的机制复杂，不明之处较多，尤　

ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９７（３３）：２００７．　

［１１］李丹．白桦酸及其衍生物的研究进展［Ｊ］．药学进展，　

２００４，２８（３）：１２０—１２５．　

其是其诱导肿瘤细胞分化凋亡的机制尚不清楚，且其　

临床应用研究的资料几乎没有，因此，进一步探明桦　

ｒ１２］　Ｓｈｕｎ－ｉｃｈｉ　Ｗａｄａ，Ｒｅｉｋｏ　Ｔａｎａｔａ．Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　Ａｃｉｄ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　

Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｏｔｅｎｔ　ＤＮＡ　ＴｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅⅡＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　

木酸和２，３一羟基桦木酸的抗肿瘤作用机制，增强其　

临床抗肿瘤方面的研究力度，已成为研究者急待解决　

的课题。随着对桦木酸及其衍生物更深入的研究，不　

ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｂａｒｋ　ｏｆ　Ｂｉｓｃｈｏｆｉａ　ｊａｖａｎｉｃａ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆　

Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００５（２）：６８９—６９４．　

［１３］　毕毅．白桦酸类化合物的研究进展［Ｊ］．中国新药杂志，　

２００５，１４（１）：２３—２６．　

断阐明其作用机理，桦木酸类化合物必将得到更广泛　

的应用。　

参考文献：　

［１４］叶银英．２，３－羟基桦木酸对Ｂ１６细胞系的诱导分化作　

用［Ｊ］．中国生化药物杂志，２００１，２２（４）：１６３—１６５．　

ｒ１５］　Ｋｗｏｎ　ＨＪ，Ｓｈｉｍ　ｊｓ，Ｋｉｍ　ＪＨ．Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　

ｇｒｏｗｔｈ－ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｖｉａ　ｔｈｅ　

［１］张秀娟，凌莉莉，季宇彬．桦木酸生物活性研究进展　

［Ｊ］．天然产物研究与开发，２００６（１８）：５０８—５１３．　

［２］钟长斌，李祥，陈建伟．２，３－羟基白桦酸体内抗肿瘤作用　

实验研究［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　

ｌｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１７（２）：８０．　

ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ１　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊｐｎ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００２（９３）：４１７．　

［１６］周映霞．白桦脂酸及其衍生物的研究概况［Ｊ］．中国药　

学杂志，２００５，４０（６）：４０５—４０７．　

［３］叶银英．２，３－羟基桦木酸体外和体内抗黑色素瘤作用的　

研究［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，２０００，７（１）：５－７．　

（责任编辑：杜靖）　

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Ｚｈａｎｇ　Ｊｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ　Ｘｉｕｊ　ｕａｎ，Ｌｉｎｇ　Ｌｉｌｉ　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　２，３一ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｂｅｔＮｉｍｃ　ａｃｉｄ　ｗｅｒｅ　ｌｕｐｉｎｅ－ｔｙｐｅ　ｒｉｎｇｓ　Ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｔｈｅｙ　ｈａｄ　ｗｉｄｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ｐｈａｒ—　

ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．ｔｈｅ　ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｏｆ　ｇｒｅａｔ　ｃｏｎｃｅｒｎ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ．Ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ　ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　２，３一ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　

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ｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｆｅｒ，ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ，ｔｈｕｓ　ｐｌａｙｅｄ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｏ￣　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ；２，３一ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ；Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　

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