2024年5月15日发(作者：meego系统)

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・３７０９・

核因子ＫＢ与癌症恶病质骨骼肌萎缩的研究进展

赵理想△（综述），陈思曾‘（审校）

（福建医科大学附属第一医院胃肠外科一区．福州３５０００５）

中图分类号：Ｒ７３０文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）２４－３７０９－０３

摘要：核因子ＫＢ是一类重要的转录调节因子，在体内外多种因素的刺激与激活后，可转移

能激活转录。

到核内参与调节多种基因的转录表达，参与广泛的生物学特性。核因子ＫＢ促进癌症恶病质骨

骼肌降解、抑制骨骼肌肌生发的作用文献报道尚有争议，其抑制剂治疗癌症恶病质的实验研究

ＩＫＢ是一种能特异结合并抑

结果尚有冲突．核因子ＫＢ在癌症恶病质骨骼肌消耗中的作用值得进一步研究。

制ＮＦ．ＫＢ功能的蛋白。它与

关键词：癌症恶病质；骨骼肌萎缩；核因子ＫＢ

ｐ５０／Ｒｔ－ｌＡ结合形成三聚体，从而

ＴｈｅＲｅｓｅａｒｃｈ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ

ｏｎ

ＮＦ－・ｃＢ

ａｎｄ

Ｓｋｅｌｅｔａｌ

Ｍｕｓｃｌｅ

Ａｔｒｏｐｈｙ

ｉｎ

ＣａｎｃｅｒＣａｃｈｅｘｉａＺｆ，Ａ０“．

Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ凡脚锄曰池ｄ

掩盖ＮＦ—ＫＢ的核内定位信号区

ｘｉａｎｇ，ＣＨＥＮＳｉ—ｚｅｎｇ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆ

Ｇａ

ｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

Ｈｏｓｐｉｔａｌ

ｏｆＦｕｆｉａｎ

Ｍｅｄｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｆｕｚｈｏｕ

３５０００５．吼ｉｎａ）

域，使其以失活状态存在于细胞

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ—ＫＢ（ＮＦ．ＫＢ）ｉＳ

ａｌｌ

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ｖａｔｅｄｓｔｉｍｕｌｉ

ｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ．ａｎｄｔｈｅｎ

质中。ＩＫＢ可分为ＩＫＢｏｔ、ＩＫＢｌ３、

ｂｙｍａｎｙｍｉｇｒａｔｅ

ｉｎｔｏｎｍ－ｌｅｉ

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ｏｆ

ＮＦ．ＫＢｉｎ

ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ

ｓｋｅｌｅｌａｌ

ＩＫＢ８、Ｂｃｌ－３等，一般情况下ＩＫＢｏｔ

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ｓｋｅｌｅｔａｌ

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ｃａｎｃｅｒ

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Ｔｈｅ

ｅｆｆｉｃａｃｙ

ｏｆ

ＮＦ．ＫＢｉｎｈｉｂｉｔｏｒｊｎ

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ｃａｎｃｅｒ

ｃａ（・ｈｅｘｉａｉＳ

ｃｏｎｆｌｉｃｔ．ＴｈＵＳ．ｆｕｒｔｂｅｒ

ｓｔｕｄｙ

ｉＳ

与ｐ５０／ＲｅｌＡ结合在一起，是

ｗａｒｒａｍｅＹｉ

ｏｎ

ｔｈｅ

ｒｅｈｉｔｉｏｎｓｈｉｐ

ｂｅｔｗｅｅｎ

ＮＦ—ＫＢａｎｄ

ｓｋｅｌｅｔａｌ

ｍｕ．・Ｋ・ｌｅ．

ｐ５０／ＲｅｌＡ的主要抑制蛋白。

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｎｃｅｒｃａｃｈｅｘｉａ；Ｓｋｅｌｅｔａｌ

ｍｕｓｃｌｅ

ａｔｒｏｐｈｙ：Ｎｕｃｌｅａｒ

ｆａｃｔｏｒ

ｋａｐｐａ

Ｂ

ＩＫＢ激酶（ＩＫＢｋｉｎａｓｅ，ＩＫＫ）

核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ—ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）是Ｓｅｎ是一个蛋白激酶复合体，属于丝／苏氨酸激酶，活化

等…首次于成熟Ｂ淋巴细胞中提取的一种能与免疫

的ＩＫＫ将诱导ＩＫＢ磷酸化继而激活ＮＦ．ＫＢ。已明确

球蛋白Ｋ轻链基因增强子ＫＢ序列（ＧｃＧＡＣ耵ＴｒＣ）特

知道的ＩＫＫ亚单位包括ＩＫＫａ、ＩＫＫｌ３、ＩＫＫ－／。

异结合的核蛋白，能调控免疫球蛋白Ｋ链基因转录。

２

ＮＦ－ＫＢ的激活

后来发现在许多基因的启动子或增强子中都有功能

２．１

ＮＦ－ＫＢ的经典激活途径ＮＦ－ＫＢ通常与其抑

性ＮＦ．ＫＢ的结合位点。研究发现，ＮＦ—ＫＢ体系广泛制物ＩＫＢ结合形成无活性的三聚体存在于细胞质

参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋中，当细胞受到氧化应激、脂质紊乱、细胞因子、放射

亡以及肿瘤生长抑制等过程，下面就ＮＦ—ＫＢ与癌症线、紫外线、病毒及其代谢产物等细胞外信号刺激

恶病质骨骼肌萎缩的研究进展方面予以综述。时，通过一个或多个信号转导途径，激活ＩＫＫ复合

１

ＮＦ－ＫＢ体系结构体，活化后的ＩＫＫ［３磷酸化ＩＫＢｃｔ中的３２位与３６位

现已知ＮＦ．ＫＢ由５大家族成员组成，即ＲｅｌＡ丝氨酸残基，随后ＩＫＢＯｔ被泛素化并被蛋白酶体降

（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ－Ｒｅｌ、ｐ５０（ＮＦ．ＫＢＩ）和ｐ５２（ＮＦ－解，ｐ６５．ｐ５０异源二聚体从复合物中解离，进入核内

ＫＢ２）旧Ｊ。它们的Ｎ端都包含一个由大约３００个氨基

与靶基因的启动子或增强子结合，迅速诱导靶基因

酸组成的高度同源序列，称为Ｒｅｌ同源结构域，该区ｍＲＮＡ的合成ｐ

ｏ

ｏ

为与ＤＮＡ结合、二聚体化及ＫＢ抑制蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—

２．２

ＮＦ．ＫＢ的非经典激活途径静息状态下，ｐ１００

ｋａｐｐａ

Ｂ，ＩＫＢ）相互作用及核内定位信号区域。其可

以无活性状态下存在于细胞质中，当细胞受到淋巴

分为两类：①包括ＲｅｌＡ（Ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ—Ｒｅｌ，它们的ｃ细胞毒Ｂ、Ｂ细胞、活化因子、ＣＤ帅配体刺激后，ＮＦ－ＫＢ

末端包含一个或以上的跨域激活结构域，内含丰富诱导激酶（ＮＦ—ＫＢ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ

ｋｉｎａｓｅ，ＮＩＫ）激活ＩＫＫｏｔ，

的丝氨酸、酸性及疏水性氨基酸；②包括ｐ５０（ＮＦ—

ＩＫＫａ活化后使ｐ１００磷酸化而转化为ｐ５２。ＮＦ—ＫＢ

ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ—ＫＢ２），它们不含跨域激活结构域，而的非经典激活途径不依赖于ＩＫＫ［３的激活和ＩＫＫｌ３的

是由共同翻译或更大的前体蛋白（ｐ１０１和ｐ１００）裂

降解，而依赖于ＩＫＫｅｔ及其激活因子ＮＩＫ”。。两个途

解而成。ＮＦ—ＫＢ家族成员以～定的组合两两结合存径的区别在于经典激活途径所利用的ＮＦ—ＫＢ前体蛋

在，不同的二聚体因含有不同的结构序列而具有不白ｐ１０５转化为ｐ５０，而非经典激活途径利用的是

同的特性。而不同的细胞类型、不同的亚细胞结构ｐ１００转化为ｐ５２。

定位、与不同的抑制蛋白的相互作用和不同的激活

３

ＮＦ－ｔａｌｌ的调控

方式等都决定二聚体对基因调控的特异性。在生物细胞外信号刺激引起ＮＦ—ＫＢ的激活可以增加细

体中最常见的为ｐ５０／ＲｅｌＡ，也是其活性的主要形式。胞因子［如肿瘤坏死因子０【（ｔｕｍｏｒ

ｎｅｃｒｏｓｉｓ

ｆａｃｔｏｒ一仅，

不同的ＮＦ．ＫＢ二聚体与ＤＮＡ结合的位点不同，有的ＴＮＦ．ｄ）、白细胞介素１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌ，ＩＬ．１）］的表达，

可引起基因转录激活，有的则相反，其中ｐ５０／ＲｅｌＡ

这些激活因子的表达反过来又可促进ＮＦ—ＫＢ的活

万方数据

－３７１０・

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化，形成瀑布样级联反应，形成正反馈调节。细胞内

ＮＦ．ＫＢ活化后，不但能增加激活因子的表达，还可上

调ＩＫＢａ、ｐ１０５等抑制因子的表达，使ＮＦ—ＫＢ活化速

度变慢；加之，ＮＦ．ＫＢ的激活可导致同源二聚体增

加，由于其无转录激活活性，并且与有转录活性的异

源ＮＦ—ＫＢ二聚体竞争ＤＮＡ结合位点来减慢活化速

度。在细胞外脂多糖、ＴＮＦ．ｄ、ＩＬ－１刺激ＮＦ－ＫＢ激活的

同时也导致抑制ＮＦ—ＫＢ活化的细胞因子的产生，如

ＩＬ４、ＩＬ．１０、ＩＬ．１３等，这些形成了其负反馈调节口Ｊ。

ＮＦ－ＫＢ在癌症恶病质骨骼肌萎缩中的作用

ＮＦ．ＫＢ的激活与骨骼肌的降解在癌症恶病

质状态下大量细胞因子，如ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６、蛋白水解诱

导因子（ｐｒｏｔｃｏｌｙｓｉｓ・ｉｎｄｕｃｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ，ＰＩＦ）等参与其病

理生理过程，它们通过相应受体活化ＮＦ．ＫＢ，活化后

的ＮＦ—ＫＢ移位于细胞核内与泛素蛋白酶体途径相关

蛋白基因结合并促进其转录，从而使泛素蛋白酶体

相关蛋白合成增加，进而促使肌肉蛋白大量降解。

蛋白质的降解有３条途径，分别是溶酶体途径、钙依

赖蛋白酶途径和泛素蛋白酶体途径。泛素蛋白酶体

Ｊ。许多研究发现，癌症恶病质中ＮＦ．ＫＢ参与

了泛素蛋白酶体途径的激活及骨骼肌的降解。Ｌｉ

等一。研究发现，ＴＮＦ一０【所引起的蛋白质降解是通过

四烯酸能降解ＩＫＢｃｔ、并导致ＮＦ—ＫＢ的细胞核内聚

鼠腓肠肌ＮＦ－ＫＢ水平变化没有统计学意义。

ＮＦ—ＫＢ的激活与骨骼肌肌生发骨骼肌肌生

万方数据

（ｍｙｏｇｅｎｉｃ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ

ａｎｔｉｇｅｎ，ＭＹｏＤ）不仅可促使

静止期的肌卫星细胞向肌细胞转化，而且能把各种

类型细胞如成纤维细胞、脂肪细胞转化为成肌细胞，

并可使成肌细胞发育为骨骼肌细胞。ＭＹｏＤ调节骨

骼肌细胞分化并在组织修复中起着重要的作用。恶

病质状态下细胞因子大量释放，ＭＹｏＤ表达受到抑

制，骨骼肌细胞分化受阻是恶病质肌肉萎缩的另一

个机制。

在具有分化能力的Ｃ２Ｃ１２成肌细胞中，ＴＮＦ活

化ＮＦ－ＫＢ，活化的ＮＦ—ＫＢ能抑制ＭＹｏＤｍＲＮＡ表达，

进而抑制骨骼肌细胞分化。而在肌小管细胞中，ＴＮＦ

和干扰素＾ｙ共同作用能激活ＮＦ．ＫＢ，下调ＭＹｏＤ并导

致骨骼肌纤维功能的丢失。在鼠体内ＴＮＦ和干扰素

Ｙ也能导致ＭＹｏＤｍＲＮＡ的下调。细胞因子抑制

ＭＹｏＤ表达可能是恶病质发生的一个机制¨引。Ｄｉ

Ｍａｒｃｏ等一纠通过研究提出在细胞因子激活ＮＦ—ＫＢ

后，能促进诱导型一氧化氮合酶基因转录，诱导型一

氧化氮合酶能促进ＮＯ与超氧阴离子结合生成过氧

亚硝基阴离子，生成的过氧亚硝基阴离子能下调

ＭＹｏＤ基因ｍＲＮＡ的表达。Ｄｏｇｒａ等’１叫研究发现，用

肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物作用于Ｃ２Ｃ１２系成肌

细胞，能抑制其分化（表现为抑制肌酸激酶、肌球蛋

白重链及多核肌小管的产生），同时能激活ＩＫＫ、磷

酸化并降解ＩＫＢｏｔ蛋白，ＮＦ・ＫＢ得以活化。通过过表

由此推论，肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物能通过

ＡＨ一１３０肝腹水瘤大

鼠由于ＴＮＦ—ｄ的作用肌肉蛋白保持在高分解状态。

４

４．１

达突变的ＩＫＢｏｔ来抑制ＮＦ—ＫＢ的活性能显著增强骨

骼肌细胞分化。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物能抑

制骨骼肌分化调节因子ＭｙｏＤ和ｍｙｏｇｅｎｉｎ基因表

达，并能诱导ＭｙｏＤ蛋白的降解。通过过表达ＩＫＫＢ

来抑制ＮＦ．ＫＢ的活性，能阻止ＭｙｏＤ蛋白的分解。

ＮＦ—ＫＢ信号转导通路降低ＭｙｏＤ蛋白表达，进而能抑

制骨骼肌分化。但另有些实验却发现，ＮＦ．ＫＢ没有

参与恶病质状态下骨骼肌细胞的分化。Ｃｏｓｔｅｌｌｉ

等Ｈ列在实验中发现，荷Ｙｏｓｈｉｄａ

途径在癌症恶病质肌肉蛋白的降解中起至关重要的

作用Ｍ

泛素蛋白酶体途径介导的，推测其机制可能是ＴＮＦ—

ｄ引起ＩＫＢｏｔ的降解进而导致ＮＦ－ＫＢ活化并向细胞

核内移位。Ｓｍｉｔｈ等¨１研究表明，ＰＩＦ和１５－羟二十碳

集，同时伴有蛋白酶体表达的增多。Ｗｙｋｅ等１９１用

ＰＩＦ作用于携带有ＩＫＢｃｔ突变基因的质粒转染鼠骨骼

肌Ｃ２Ｃ１２系成肌细胞，研究表明ＰＩＦ能降低ＩＫＢｏｔ的

表达、增加细胞核内ＮＦ－ＫＢ的活性并能增强蛋白酶

体亚单位和泛素连接酶Ｅ２１４ｋ的表达。Ｗａｔｃｈｏｍ

等¨叫在人单核细胞和库普弗细胞中发现ＰＩＦ能激活

ＮＦ—ＫＢ和ＳＴＡＴ３基因表达，这些基因的表达又导致

细胞因子的产生。佴永军等一川研究发现，鼠结肠腺

癌２６细胞株能诱导荷瘤鼠出现严重的恶病质，此种

消耗状态是由于肿瘤组织ＮＦ・ＫＢ的激活，从而诱导

大量的ＩＬ－６合成的结果。Ｃａｉ等。１引研究发现，表达

１ＫＢｏｔ可溶性受体的转基因鼠能抵抗去神经或肿瘤所

致的骨骼肌的萎缩。然而，目前关于在肿瘤所致的

骨骼肌降解中ＮＦ—ＫＢ是否参与其中尚有争论。Ｃｏｓｔ．

ｅｌｌｉ等ｕ引通过ＤＮＡ结合实验发现与对照组相比荷瘤

４．２

荷瘤鼠体质量下降且腓肠肌ＭＹｏＤ的表达明显降

低。此时核因子ＡＰ一１细胞核内转位增多而ＮＦ．ＫＢ

的活性却没有增加。然而Ｃａｎｉｃｉｏ等¨７１研究发现，胰

岛素样生长因子部分通过经典激活途径降解ＩｇＢａ，

激活ＮＦ—ＫＢ来促进骨骼肌肌生发。于此同时，旁路

激活途径似乎也参与了骨骼肌肌生发，其依据是过

表达的ＩＫＫａ或ＮＩＫ也能促进骨骼肌肌生发，此试验

表明ＮＦ—ＫＢ参与了骨骼肌分化，但其作用却是促进

骨骼肌肌生发。Ｂａｅｚａ－Ｒａｊａ等［１引研究认为，ｐ３８信号

通路只参与骨骼肌分化，而ＮＦ．ＫＢ在骨骼肌细胞分

化和增殖两阶段都被激活。在骨骼肌分化时，ＮＦ．ＫＢ

发包括两个阶段，一个是成肌细胞的增殖阶段，另一

过程是成肌细胞分化为肌小管阶段。成肌分化抗原

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・３７１１・

的激活依赖于ｐ３８的激活，即ＮＦ．ＫＢ是ｐ３８的下游

效应器。并且还认为，Ｃ２Ｃ１２成肌细胞在分化的同

时通过ｐ３８和ＮＦ—ＫＢ途径诱导ＩＬ４５的生成，生成的

ＩＬ－６是骨骼肌分化的细胞保护剂。鉴于上述研究，

ＮＦ—ＫＢ是否参与骨骼肌肌生发及对其是促进还是抑

制作用虽尚有争论，但最近有研究似乎可以统一上

述的矛盾。Ｂａｋｋａｒ等¨引最近研究认为，ＮＦ—ＫＢ既能

促进又能抑制骨骼肌肌生发。其在骨骼肌肌生发过

程中，成肌细胞持续受到ＮＦ．ＫＢ经典激活途径的作

用而使成肌细胞持续增殖并表现为未分化状态。此

种未分化状态的调控是通过调控ＭｙｏＤ及ＭｙｏＤ非

依赖的其他因子（如ｃｙｃｌｉｎＤｌ和ＹＹｌ）来进行的。一

旦成肌细胞开始向肌小管分化，ＮＦ—ＫＢ经典激活途

径受到抑制，而旁路激活途径开放，促进成肌细胞分

化为肌小管并能促进线粒体生物合成。

５

ＮＦ－ｗ，Ｂ的干扰与恶病质的治疗

鉴于ＮＦ．ＫＢ在癌症恶病质中的作用，其抑制剂

或许能用于治疗癌症恶病质骨骼肌萎缩。到目前为

止，关于ＮＦ—ＫＢ抑制剂对于恶病质的疗效文献报道

有差异。姜黄素是姜黄的提取物，能干扰ＮＦ—ＫＢ的

活性。姜黄素连续６ｄ注射荷ＡＨ１３０肝腹水瘤大

鼠，发现其能明显抑制肿瘤的生长，但其在抗恶病质

肌肉消耗方面没能达到理想效果ⅢＪ。Ｗｙｋｅ等旧¨研

究发现，姜黄素能改善荷ＭＡＣｌ６鼠肌小管蛋白质的

降解，并能降低由ＰＩＦ引起的蛋白酶活性的增强，但

其在各种剂量下都没能阻止恶病质体质量的下降。

然而与姜黄素不同的是白藜芦醇（另外一种ＮＦ—ＫＢ

干扰剂）应用后２４ｈ后能显著改善体质量下降，于此

同时，比目鱼肌蛋白降解也明显受到抑制，腓肠肌中

ＮＦ—ＫＢ活性下降。然而在荷Ｌｅｗｉｓ肺癌和荷ＡＨ一１３０

肝腹水瘤实验中，白藜芦醇不但没有显示出抗恶病

质的效果，反而促进了肝腹水瘤的增长、加重了肌肉

的消耗ｍ

Ｊ。Ｋｕｒｏｄａ等心３１研究发现，在荷ＪＣＡ．１瘤鼠

中ＮＦ—ＫＢ抑制剂脱氢环氧甲基醌霉素能抑制恶病质

的发展。其可能是原因是抑制了ＩＬ－６的分泌。目前

关于ＮＦ—ＫＢ干扰剂治疗恶病质的研究结果有冲突，

可能是对于其在恶病质中的作用机制、作用时间及

其调控机制尚不完全清楚的原因。因此，应加大对

ＮＦ—ＫＢ的研究。设想用ＮＦ－ＫＢ干扰剂来治疗恶病质

是值得研究并有可能实现的。

６结语

ＮＦ－ＫＢ在癌症恶病质中的作用尚不完全清楚，

如果盲目抑制其活性可能对机体造成不可预计的损

伤。因而，进一步研究ＮＦ—ＫＢ的信号转导在癌症恶

病质中的过程和调节有助于对ＮＦ—ＫＢ的活性进行精

确的调控，从而为癌症恶病质的治疗提供理论支持。

万方数据

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Ｍ，Ｂｏｓｓｏｌａ

Ｍ，ｅｌ

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ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｌＪ１．

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ＪＯｎ（・ｕ１．２００５，２６（６）：１６６３．１６６８．

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ａ１．ＮＦ—ｋａｐｐａ

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ｄｅｃａｙ

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ｃａｃｈｅｘｉａｌＪＩ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８９（５４８８）：２２９３．２２９４．

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ｐｒｏｔｅｉｎ．ａｎｄ

ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｒｅｌｅａｓｅ

Ｊ】．ＭｏｌＣｅｌｌ

Ｂｉｏｌ。２００５。２５（１５）：６５３３－６５４５．

［１６］

ＤｏｇｒａＣ．ＣｈａｎｇｏｔｒａＨ，ＭｏｈａｎＳ．ｅｔ

ａ１．Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ

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ｏｆ

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ｐｒｏ．

ｔｅｉｎ【Ｊ］．Ｊ

Ｂｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（１５）：１０３２７．１０３３６．

［１７］

Ｃａｎｉｃｉｏ

Ｊ．Ｒｕｉｚ—Ｌｏｚａｎｏ

Ｐ．ＣａｒｒａｓｅｏＭ，ｅｔ

ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ

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ｄｉｆｉｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｂｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（２３）：

２０２２８－２０２３３．

［１８］

Ｂａｅｚａ．ＲａｉａＢ。Ｍｕｎｏｚ—ＣｄｎｏｖｅｓＰ．ｐ３８

ＭＡＰＫ．ｉｎｄｕ（－ｅｄ

ｎｕ（・ｌｅａｒｆａｃ．

ｔｏｒ．Ｂ

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ｄｉｆｉｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ

ｏｆ

ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６『ＪＪ．Ｍｏｌ

Ｂｉｏ

Ｃｅｌｌ，２００４，１５（４）：２０１３－２０２６．

［１９］

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Ｎ．Ｗａｎｇ

Ｊ，ＩＪａｄｍｒＫＪ．ｅｔ

ａ１．１Ⅺ∥ＮＦ．Ｂ

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Ｃｅｌｌ

Ｂｉｏｌ，２００８，１８０（４）：７８７．８０２．

［２０］

Ｂｕ州ｕｅｔｓ

Ｓ．ＣａｒｂｏＮ．ＡｌｍｅｎｄｒｏＶ，ｅｔａ１．Ｃｕｒｔ・ｕｍｉｎ．ａ

ｎａｔｕｒａｌ

ｐｒｏｄ．

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ｉｎ

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ｉｎ

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１．Ｃａｎｃｅｒ

Ｌｅｔｔ．

２００１．１６７（１）：３３．３８．

［２１］

Ｗｙｋｅ

ＳＭ．ＲｕｓｓｅｌＩＳＴ．Ｔ．ｓｄａｌｅＭＪ．Ｉｎｄｕｅｔｉｏｎ

ｏｆ

ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｅｘｐｒｅｓ．

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ｓｋｅｌｅｔａｌ

ｍｕｓｃｌｅ

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ｂｙ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｏｆＮＩ：－ｋＢａｃｔｉｖａ．

ｔｉｏｎ『Ｊ１．Ｂｒ

Ｊ

Ｃａｎｃｅｒ，２００４，９ｌ（９）：１７４２一１７５０．

［２２］

Ｂｕｓｑｕｅｔｓ

Ｓ．ＦｕｓｔｅｒＧ．ＡｍｅｔｌｌｅｒＥ，ｅｔ

ａ１．Ｒｅｓｖｅｒａｌｒｏｌ（Ｊｏｅ．ｓ

ｎｏｔ

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ｉｏｒａｔｅｍｕｓｃｌｅ

ｗａｓｔｉｎｇ

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ｃａｎｃｅｒ

ｃａｃｈｅｘｉａ

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１．Ｃｌｉｏ

Ｎｕｔｒ，２００７，２６（２）：２３９．２４４．

［２３］

Ｋｕｒｏｄａ

Ｋ，Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ

Ｙ，ＮａｋａｓｈｉｍａＪ，ｅｌａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ

ｏｆ

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ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ

Ｒｅｓ，２００５．１】（１５）：５５９０．５５９４．

收稿日期：２００９－０７－０１

修叫｝１期：２００９．１０．３０