2024年4月18日发(作者：联想锋行台式机)

972

TianjinMedJ,September2023,Vol.51No.9

实验研究

丁酸通过激活G蛋白偶联受体41/43通路降低

高血压大鼠血压

秦春迪，马雯，李圆，朱雅泉，李瑜，邹琳，张昕

△

摘要：目的探讨丁酸通过激活G蛋白偶联受体41/43（GPR41/43）通路降低高血压模型大鼠血压的机制。方

法75只雄性SD大鼠随机分为假手术组（15只）和造模组（60只），采用两肾一夹方法建立高血压大鼠模型，将成模

鼠随机分为对照组（超纯水0.1mL/kg）、丁酸高剂量组（220mg/kg）、丁酸低剂量组（110mg/kg）和缬沙坦组（30mg/kg），

每组15只，连续灌胃给药4周。分别在给药前后测量大鼠尾动脉收缩压（SBP）及心率（HR）。采用酶联免疫吸附试

验（ELISA）检测大鼠血清中白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）含量；实时

荧光定量PCR（qPCR）检测大鼠胸主动脉组织中IL-6、TNF-α、eNOS的mRNA表达水平。免疫组织化学染色检测大

鼠胸主动脉GPR41/43表达量。结果给药2周，对照组大鼠SBP较假手术组显著升高（P＜0.05），丁酸高剂量组、丁

酸低剂量组、缬沙坦组SBP较对照组降低，且丁酸高剂量组低于低剂量组（P＜0.05）。给药4周，丁酸高剂量组较丁

酸低剂量组SBP明显降低（P＜0.05）；给药前后各组大鼠HR差异均无统计学意义（P＞0.05）。给药后丁酸高剂量组、

丁酸低剂量组eNOS蛋白和mRNA表达量较对照组增加，IL-6、TNF-α蛋白及mRNA表达量均降低（P＜0.05）。免疫

组织化学染色显示，大鼠胸主动脉组织的GPR41/43表达较对照组增加，且高于缬沙坦组（P＜0.05）。结论丁酸对

高血压大鼠有明显的降压作用，可能与激活GPR41/43通路增加血管舒张，抑制炎性因子表达有关。

关键词：丁酸盐类；高血压；受体，G-蛋白偶联；白细胞介素6；肿瘤坏死因子α；一氧化氮合酶Ⅲ型

中图分类号：R349.6文献标志码：ADOI：10.11958/20221713

QINChundi,MAWen,LIYuan,ZHUYaquan,LIYu,ZOULin,ZHANGXin

△

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,InnerMongoliaUniversityof

ScienceandTechnology,Baotou014010,China

△

CorrespondingAuthorE-mail:

Abstract:ObjectiveToinvestigatethemechanismofbutyratereducingbloodpressureinhypertensivemodelratsby

activatingGprotein-coupledreceptor41/43(GPR41/43)sSeventy-fivemaleSDratswererandomly

dividedintotheshamoperationgroup(n=15)andthemodelgroup(n=60).Hypertensiveratmodelwasestablishedbytwo

atswererandomlydividedintothecontrolgroup(0.1mL/kgultra-purewater),the

butyratehigh-dosegroup(220mg/kg),thebutyratelow-dosegroup(110mg/kg)andthevalsartangroup(30mg/kg),with15

arterysystolicbloodpressure

(SBP)andheartrate(HR)umlevelsofinterleukin-6(IL-6),tumor

necrosisfactor-α(TNF-α)andendothelialnitricoxidesynthase(eNOS)weredetectedbyenzyme-linkedimmunosorbent

assay(ELISA).ThemRNAexpressionlevelsofIL-6,TNF-αandeNOSinthoracicaortaweredetectedbyreal-time

fluorescentquantitativePCR(qPCR).TheexpressionofGPR41/43inratthoracicaortawasdetectedby

sAfter2weeksofadministration,SBPwassignificantlyhigherinthecontrolgroupthan

thatintheshamoperationgroup(P＜0.05).ValuesofSBPweresignificantlylowerinthehighdosebutyrategroup,thelow

dosebutyrategroupandthevalsartangroupthanthoseinthecontrolgroup,andSBPwassignificantlylowerinthebutyrate

highdosegroupthanthatofthebutyratelowdosegroup(P＜0.05).After4weeksofadministration,SBPwassignificantly

lowerinthehighdosegroupthanthatinthelowdosegroup(P＜0.05).TherewerenosignificantdifferencesinHRbefore

andafteradministrationbetweengroups(P＞0.05).Afteradministration,theproteinexpressionandmRNAexpressionof

eNOSwereincreasedinthebutyratehighdosegroupandthebutyratelowdosegroupcomparedwiththoseofthecontrol

group,andtheproteinexpressionandmRNAexpressionofIL-6andTNF-αweredecreased(P＜0.05).

ImmunohistochemistryshowedthattheexpressionofGPR41/43inratthoracicaortatissuewasincreasedcomparedwiththat

作者单位：内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内科（邮编014010）

作者简介：秦春迪（1987），女，硕士在读，主要从事心血管病方面研究。E-mail：

△

ButyratereducesbloodpressureinhypertensiveratsbyactivatingtheGprotein-coupled

receptor41/43pathway

通信作者E-mail：

天津医药2023年9月第51卷第9期

ofthecontrolgroup,andwhichwashigherthanthatinthevalsartangroup(P＜0.05).ConclusionButyratehasa

significantantihypertensiveeffectonhypertensiverats,whichmayberelatedtotheactivationofGPR41/43pathwayto

increasevasodilationandinhibitexpressionofinflammatoryfactors..

Keywords:butyrates;hypertension;receptors,G-protein-coupled;interleukin-6;tumornecrosisfactor-alpha;nitric

oxidesynthasetypeⅢ

巴比妥钠（1.5mL/kg）麻醉。剪毛，皮肤碘酊消毒后，取腹正

高血压是以体循环动脉压升高为特征的心血管

中线开口，使用玻璃分针游离左肾动脉，采用内径为0.2mm

疾病，可伴随心脏、大脑、肾脏等重要靶器官损伤，其

的银夹套于左肾动脉造成肾动脉狭窄。回纳肾脏后关腹、缝

发病机制仍未完全明确。有研究表明，肠道菌群参

合，腹腔注射1次青霉素5万U预防感染。假手术组只游离

与了高血压和多种慢性疾病的发生与发展，调整肠

左肾动脉，其余处理相同。术后4周大鼠尾动脉收缩压

道菌群可能成为降压治疗新的干预方向

［1］

。丁酸是

（SBP）较术前上升30mmHg（1mmHg=0.133kPa）视为高血压

一种短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs），由

模型建立成功

［4］

。

肠道中未消化的碳水化合物经厌氧细菌发酵产生，

1.3.2分组及给药将60只成模鼠随机分为对照组、丁酸高

［2］

能够进入血液循环。SCFAs通过作用于G蛋白偶

剂量组、丁酸低剂量组和缬沙坦组，每组15只。丁酸高、低剂

量组分别给予丁酸钠220mg/kg和110mg/kg灌胃，缬沙坦组

联受体（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）参与血

给予缬沙坦30mg/kg灌胃，对照组及假手术组给予超纯水

压的调节，主要作用包括抗炎、免疫调节、影响肾素

灌胃，每日1次，连续干预4周。

分泌、介导血管舒张等。目前研究报道了丁酸的降

（0.1mL/kg）

1.3.3SBP及心率（HR）测量利用动物无创血压测量仪对

压作用

［3］

，但其降压机制尚未阐明。本研究采用两

各组大鼠自术前至末次给药每周测量尾动脉的SBP和HR。

肾一夹（two-kidney-one-clip，2K1C）方法建立高血

预热血压测量机器后，将加压套置于鼠尾根部，传感器贴紧

压大鼠模型，观察丁酸是否通过激活GPR41/43通路

鼠尾。待大鼠脉搏稳定后，连续测量3次，每次间隔不少于

抑制炎性因子，减轻血管内皮功能损伤，从而降低

1min，记录并计算SBP和HR平均值。

血压。

1.3.4大鼠血清及胸主动脉标本留取末次给药12h后，使

973

1材料与方法

1.1实验动物SPF级6周龄健康雄性SD大鼠75只，体质

量（180±10）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动

物生产许可证号：SCXK（京）2016-0011。在内蒙古科技大学

包头医学院转化医学中心适应性饲养1周，饲养期间大鼠自

由摄食、饮水，光照周期12h/12h。

1.2主要试剂与仪器丁酸钠（货号V900464-25G）购自美

国Sigma公司；缬沙坦（货号H20040217）购自北京诺华制药

有限公司；肿瘤坏死因子α（TNF-α）酶联免疫吸附试验

（ELISA）试剂盒（货号XFR31543）、白细胞介素6（IL-6）

ELISA试剂盒（货号XFR30277）、内皮型一氧化氮合酶

（eNOS）ELISA试剂盒（货号XFR30939）购自上海信帆生物科

技有限公司；兔抗鼠GPR41抗体（一抗，货号AF9075）购自美

国Affinity公司；兔抗鼠GPR43抗体（一抗，货号bs-13536R）

购自北京博奥森生物技术有限公司；SYBRGreenPCR试剂

盒（货号#K0223）购自美国ThermoFisherScientific公司；逆转

录试剂盒（货号#K1622）购自美国Fermentas公司。本实验所

用引物均由上海信帆生物科技有限公司合成。BP-300A大

鼠无创血压测量系统（成都泰盟），ABI-7300荧光定量PCR

检测仪（美国ABI公司），RT-6100酶标仪（深圳雷杜生命科学

股份有限公司），CX41正置显微镜（日本OLYMPUS公司），

D5100数码相机（日本NIKON公司）。

1.3方法

1.3.1高血压动物模型构建将大鼠采用随机数字表法进

行分组，15只为假手术组，其余60只为造模组，采用2K1C方

法建立高血压模型。大鼠术前12h禁食水，腹腔注射2%戊

用2%戊巴比妥钠（1.5mL/kg）腹腔注射麻醉大鼠。麻醉后剪

毛，取5mL腹主动脉血置于采血管，3000r/min离心10min

后，取血清于-80℃保存。处死大鼠，剪下胸主动脉，用生理

盐水灌洗胸主动脉至腔内无残余血液。将其二等分，置

于-80℃冰箱保存或4%多聚甲醛固定，用于定量PCR

（qPCR）及免疫组织化学（IHC）染色。

1.3.5ELISA检测大鼠血清中eNOS、IL-6、TNF-α表达取

1mL大鼠血清，按ELISA试剂盒说明书步骤检测大鼠血清中

eNOS、IL-6、TNF-α蛋白表达水平。每组15个样本进行

实验。

1.3.6qPCR检测eNOS、IL-6、TNF-αmRNA表达取大鼠

胸主动脉组织，提取组织总RNA。按反转录试剂盒说明书合

成cDNA后进行扩增。采集荧光信号40个循环。eNOS引

物：上游5′-CTTTCGGAAGGCGTTTGAC-3′，下游5′-AACTC

TTGTGCTGCTCAGG-3′；IL-6引物：上游5′-CACCAG

GAACGAAAGTCAAC-3′，下游5′-CAGTGGCTGTCAACAA

CATC-3′；TNF-α引物：上游5′-TGGCGTGTTCATCCGTTC-

3′，下游5′-CTACTTCAGCGTCTCGTGTG-3′；内参GAPDH引

物：上游5′-GTCGGTGTGAACGGATTTG-3′，下游5′-

TCCCATTCTCAGCCTTGAC-3′。目的基因的相对表达水平

用2

-ΔΔCt

表示。每组取5个样本进行实验。

1.3.7IHC染色检测大鼠胸主动脉组织中GPR41/43的表

达情况取4%多聚甲醛固定的胸主动脉标本，每组5个，梯

度乙醇脱水，石蜡包埋后切片。常规脱蜡，水化后抗原修复，

加3%H

2

O

2

阻断内源性过氧化物酶，湿盒孵育，用PBS清洗，

弃去PBS，加非免疫、正常羊血清封闭非特异性抗原，37℃湿

盒孵育30min，PBS清洗后分别滴加抗体GPR41或GPR43

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TianjinMedJ,September2023,Vol.51No.9

（一抗），4℃孵育过夜。PBS清洗后加广谱二抗，37℃孵

育60min，PBS洗清3次，DAB显色，苏木素复染，脱水、透明

后中性树胶封片。每张切片随机读取3个视野，使用Image

ProPlus6.0测量阳性染色面积（A）和积分光密度（IOD），计算

平均光密度（MOD），MOD＝IOD/A。

1.4统计学方法采用SPSS26.0软件进行数据分析。计量

资料以均数±标准差（

x±s

）表示，多组间比较采用单因素方差

分析，组内两两比较采用LSD-t检验，以P＜0.05为差异有统

计学意义。

缬沙坦组差异无统计学意义（P＞0.05），但丁酸低剂

量组低于缬沙坦组（P＜0.05）。与对照组相比，丁酸

高、低剂量及缬沙坦组IL-6、TNF-α表达水平均降

低（P＜0.05）；丁酸高、低剂量组与缬沙坦组IL-6水

平比较差异无统计学意义（P＞0.05），但丁酸高剂量

组低于低剂量组（P＜0.05）。丁酸高剂量组TNF-α

水平低于低剂量组及缬沙坦组，丁酸低剂量组高于

缬沙坦组（P＜0.05）。见表3。

Tab.3ComparisonofIL-6,TNF-αandeNOSbetween

thefivegroupsofrats

表3各组大鼠eNOS、IL-6、TNF-α水平比较

x±s

）（n=15，ng/L，

112.44±3.07

eNOS

157.59±7.45

IL-6

275.85±13.49

TNF-α

2结果

2.1各组大鼠SBP和HR比较造模前各组大鼠

SBP差异均无统计学意义（P＞0.05）；造模4周，所有

成模鼠SBP较假手术组均升高（P＜0.05）；给药2周，

缬沙坦组，丁酸高、低剂量组SBP较对照组降低，且

丁酸高剂量组低于低剂量组（P＜0.05），丁酸高、低

剂量组与缬沙坦组差异无统计学意义（P＞0.05）。

给药4周，丁酸高剂量组SBP低于低剂量组（P＜

0.05），与缬沙坦组差异无统计学意义（P＞0.05）。

见表1。给药前后各组大鼠HR差异均无统计学意

义（P＞0.05）。见表2。

Tab.1ComparisonofSBPatdifferenttimepoints

betweenthefivegroupsofrats

表1各组大鼠不同时点SBP比较

x±s

）（n=15，mmHg，

造模前造模4周

a

组别

假手术组

对照组

缬沙坦组

丁酸低剂量组

丁酸高剂量组

F

＊＊

d

79.87±5.60

abc

246.68±13.53

ab

80.44±6.79

ab

138.930

＊＊

256.736

＊＊

87.23±5.86

ab

69.90±4.16

a

279.77±5.12

a

238.73±10.25

ab

230.55±14.13

abd

401.23±26.68

ab

481.33±11.57

a

456.36±24.84

abc

213.185

＊＊

371.28±25.57

abcd

abc

P＜0.01；

与假手术组比较，与对照组比较，与缬沙坦组比较，

与丁酸低剂量组比较，P＜0.05。

组别

假手术组

对照组

缬沙坦组

给药2周

152.7±5.9

99.9±5.9

a

给药4周

101.5±6.4

153.4±5.4

a

2.3各组大鼠eNOS、IL-6、TNF-αmRNA相对表达

量比较各组大鼠胸主动脉组织eNOS、IL-6、TNF-

αmRNA相对表达量的比较变化与血清蛋白检测结

果一致。见表4。

Tab.4ComparisonofmRNAexpressionlevelsofeNOS,

IL-6andTNF-αbetweenthefivegroupsofrats

表4各组大鼠eNOS、IL-6、TNF-αmRNA

x±s

）（n=5，

相对表达量比较

组别

假手术组

对照组

缬沙坦组

低剂量丁酸组

高剂量丁酸组

F

＊＊

d

100.3±7.2100.2±4.8

丁酸低剂量组

101.6±5.6159.5±10.6

a

144.5±9.2

ab

丁酸高剂量组

100.4±5.5159.4±8.9

a

F

＊＊

d

100.6±7.8156.8±9.2

a

99.7±6.8154.9±8.2

143.0±10.2

ab

133.1±6.1

ab

abc

P＜0.01；

与假手术组比较，与对照组比较，与缬沙坦组比较，

0.181129.073

＊＊

138.7±6.3

abd

107.884

＊＊

131.2±5.3

abd

160.446

＊＊

139.6±5.8

abc

与丁酸低剂量组比较，P＜0.05。

0.46±0.01

a

1.00±0.03

eNOS

Tab.2ComparisonofHRatdifferenttimepointsbetween

thefivegroupsofrats

表2各组大鼠不同时点HR比较

x±s

）（n=15，次/min，

造模前

337±41

344±63

336±48

349±37

341±45

0.214

造模4周

347±65

372±46

373±39

373±37

374±42

0.873

给药2周

348±72

373±36

368±53

367±57

362±60

0.457

给药4周

349±35

381±27

358±61

364±43

358±47

1.167

0.72±0.05

ab

0.64±0.07

ab

1.83±0.11

a

1.00±0.02

IL-6

1.00±0.02

TNF-α

0.58±0.04

abc

108.570

＊＊

1.34±0.10

ab

1.44±0.10

ab

61.801

＊＊

1.31±0.06

abd

2.20±0.01

a

1.38±0.04

ab

组别

假手术组

对照组

缬沙坦组

丁酸低剂量组

丁酸高剂量组

F

均P＞0.05。

abc

P＜0.01；

与假手术组比较，与对照组比较，与缬沙坦组比较，

1310.029

＊＊

1.32±0.02

abcd

1.49±0.03

abc

与丁酸低剂量组比较，P＜0.05。

2.2各组大鼠eNOS、IL-6、TNF-α水平比较与对

照组相比，缬沙坦组及丁酸高、低剂量组eNOS表达

水平均增加（P＜0.05）；丁酸高剂量组与低剂量组、

2.4各组大鼠胸主动脉GPR41、GPR43表达量的比

较IHC染色显示，对照组与假手术组相比，GPR41

表达量差异无统计学意义（P＞0.05）；与假手术组及

对照组相比，丁酸高、低剂量组及缬沙坦组均升高，

且丁酸高、低剂量组均高于缬沙坦组（P＜0.05）。假

手术组、对照组及缬沙坦组GPR43表达量差异无统

计学意义（P＞0.05）；丁酸高、低剂量组均高于假手

术组、对照组及缬沙坦组，且丁酸高剂量组高于低剂

量组（P＜0.05）。见图1、表5。

天津医药2023年9月第51卷第9期

975

GPR41

GPR43

假手术组对照组缬沙坦组丁酸低剂量组丁酸高剂量组

Fig.1TheexpressionlevelsofGPR41andGPR43inthoracicaortadetectedbyimmunohistochemistry(IHCstaining,×100)

图1免疫组化法观察各组大鼠胸主动脉组织中GPR41、GPR43表达（IHC染色，×100）

Tab.5ComparisonofGPR41/43contentsinthoracic

aortabetweenthefivegroupsofrats

表5各组大鼠胸主动脉组织GPR41/43含量比较

x±s

）（n=5，MOD，

0.26±0.02

0.27±0.02

0.29±0.02

ab

GPR41

0.30±0.01

0.31±0.01

0.32±0.02

0.38±0.02

abc

39.884

＊＊

GPR43

组别

假手术组

对照组

缬沙坦组

丁酸低剂量组

丁酸高剂量组

F

＊＊

d

0.36±0.02

abc

0.38±0.02

abc

64.153

＊＊

0.40±0.02

abcd

abc

P＜0.01；

与假手术组比较，与对照组比较，与缬沙坦组比较，

与丁酸低剂量组比较，P＜0.05。

3讨论

丁酸是重要的SCFAs组成成分，与乙酸、丙酸共

占肠道菌群生成的SCFAs的80%。Onyszkiewicz

等

［5］

发现，丁酸盐可穿过肠道-血管屏障进人血液，

通过作用GPR41/43对肠系膜动脉产生血管舒张作

用。本研究通过2K1C方法建立高血压大鼠模型，探

讨丁酸对高血压大鼠降压作用机制。

3.1丁酸具有明显的降血压及保护血管内皮功能

效果有研究表明，与正常血压人群相比，高血压患

者血液中丁酸水平降低，而粪便SCFAs水平升高，补

充SCFAs治疗可降低血压

［6］

。血管内皮舒张因子是

体内血压调节重要的因子之一，包括一氧化氮

（NO）、前列腺素、内皮衍生的超极化因子等

［7］

。

eNOS促进血管内皮细胞产生NO促进血管扩张，从

而影响血管内皮功能，主要表现为对血管内皮细胞

分泌舒张血管物质及血管内皮通透性的影响

［8］

。

Janić等

［9］

研究表明，沙坦类降血压药物可以通过增

加一氧化氮合酶的表达量从而降低大鼠血压。本研

究证实丁酸可以提升高血压大鼠血管eNOS表达量

来舒张血管，其降低血压效应与缬沙坦相当。

3.2丁酸通过抗炎作用保护血管内皮功能研究

发现，炎症可以导致各种因素(如糖尿病和低血脂)下

内皮细胞激活而引发高血压

［10］

。反之，高血压也会

使血管内皮细胞激活，导致炎症反应，进一步引起高

血压加剧，形成恶性循环。C反应蛋白、IL-6及

TNF-α均与高血压发生呈正相关

［11］

。IL-6是由细

胞分泌的多功能炎性细胞因子，可以调节免疫应答

和炎症反应。血管内皮细胞和血管平滑肌细胞均可

分泌IL-6，它可促进血管平滑肌细胞增殖、分化及动

脉硬化发生

［12］

。TNF-α与IL-6相似，是由巨噬细胞

分泌的炎性细胞因子。TNF-α通过直接的细胞毒性

作用破坏血管内皮细胞结构和功能的完整性，导致

内皮功能障碍，从而使血管壁增厚、管腔狭窄、外周

阻力增高，因此降低TNF-α对于降低血压极为重

要

［13］

。本研究表明，丁酸可以降低炎性因子TNF-α

和IL-6mRNA和蛋白的表达，效果与缬沙坦相当。

Silveira-Nunes等

［14］

研究表明，SCFAs能够抑制激活

的核因子（NF）-

κ

B与免疫细胞的结合，从而阻止炎

症反应和抑制TNF-α和IL-6产生。本研究结果表

明，丁酸很可能是通过激活GPR41和GPR43来降低

血管炎症，产生降压作用。但也有文献报道激活

GPR41和GPR43可以促使肥大细胞释放炎性因

子

［15-16］

。不排除不同模型环境中有不同的作用，有

待于进一步研究。

3.3丁酸通过作用GPR41/43通路增加血管舒张作

用GPCRs是跨细胞膜传递信号，转导并介导人体

生理所需的大量细胞反应最大和最多样的超家族跨

膜受体。GPR41主要分布于血管内皮，SCFAs作用

于GPR41可能产生血管舒张作用。GPR43分布广

泛，SCFAs与其作用具有诱导抗炎、修复功能。

GPR41/43的激活可以产生血管舒张作用,进而降低

血压

［17］

。有文献表明，丁酸可以改变GPR41/43核心

启动子区域甲基化率和染色质压缩程度，通过影响

表观遗传从而改变GPR41/43基因转录水平，进而影

［18］［19］

响GPR41/43蛋白表达。Natarajan等发现，

GPR41基因敲除小鼠的血压明显高于未敲除该受体

的小鼠，且收缩压升高更为明显，敲除该基因后会出

976

现主动脉增厚、血管胶原蛋白增加，从而导致血管纤

维化而引发高血压。本研究表明，丁酸干预后大鼠

主动脉血管内皮细胞GPR41/43抗原表达明显增加，

可能由于丁酸吸收入血导致GPR41/43的激活，从而

产生对血管的舒张作用，降低血压。

总之，丁酸可以激活GPR41/43通路，增加eNOS

的释放，导致血管舒张，同时降低血管炎性因子

TNF-α和IL-6表达，减轻对血管内皮功能及结构的

损伤，最终达到降低血压、保护血管内皮的作用。

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（2022-10-27收稿2023-01-31修回）

（本文编辑李鹏）