放疗对肿瘤微环境的重塑及增强免疫治疗疗效机制的研究进展|江阴雨辰互联

2024年4月20日发(作者：移动固态硬盘哪个牌子好)

肿瘤防治研究

2021

年第

卷第

期

Cancer Res Prev Treat,2021,Vol.48,No.1

doi:10.3971/.1000-8578.2021.20.0836

专家论坛

放疗对肿瘤微环境的重塑及增强免疫治疗

疗效机制的研究进展

张强

，吴邵雅

，张靖

New Insight on Tumor Microenvironment Remodelling and Augmented Therapeutic

Efficacy of Immunotherapy by Radiotherapy

ZHANG Qiang

, WU Shaoya

, ZHANG Jing

1. Department of Radiation Oncology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109,

USA; 2. College of Life Science and Technology of Huazhong Agricultural University, Wuhan

430070, China; 3. Department of 1

Thoracic Medical Oncology, Hubei Cancer Hospital,

Wuhan 430079, China

张强

理学博士，

2009

年毕业于中国医学研究院

北京协和医学院

基础医学研究所，现任密歇根大学放射肿瘤系

/Rogel

癌症中心研究

助理教授。主要从事肿瘤放疗中

DNA

损伤修复的分子机制、

DNA

损伤应答小分子抑制剂对肿瘤放疗和免疫治疗增敏作用、胰腺癌

发生发展分子机制、蛋白质泛素化修饰在肿瘤发生发展中的功能

研究。目前研究集中在以

DNA

修复中关键蛋白

ATM

、

DNA-PK

和

PARP

作为靶点，通过临床试验中的小分子抑制剂探究其在增加胰

腺癌放疗和免疫治疗敏感度的效应以及具体的分子机制。在国际

著名学术期刊

Molecular Cell

、

Cancer Discovery

、

Cell Research

、

PNAS

、

Cancer Research

、

Clinical Cancer Research

和

Nucleic Acids

Research

等杂志发表

SCI

论文

余篇（其中第一作者或通信作者论

文

篇）。文章总引用

1200

余次，

指数

。

Abstract: Immune checkpoint inhibitors (ICIs)-based tumor immunotherapy has changed the traditional

cancer treatment. However, ICI treatment benefits small percentage of patients in most types of cancer

(10%-30%), and is basically ineffective in some cancers (such as pancreatic cancer and glioma). Combining

ICIs with existing and potential therapies to overcome tumor innate and acquired resistance is of great

significance for improving the treatment efficacy, increasing the durability of the therapeutic effect and

prolonging patients’ survival. Radiotherapy can not only kill tumor cells, but also cause the release of

pro-inflammatory molecules and immune cell infiltration in tumors. In addition, radiotherapy can induce

micronuclei in tumor cells, thereby activating cytosolic DNA/RNA sensors, the most important of which is

the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-STING pathway. Radiotherapy can also regulate immune surveillance

through the expression of tumor neoantigens. In this review, we will discuss in depth the immunomodulatory

effect of radiotherapy on the tumor microenvironment and its combination with ICI as a potential cancer

treatment, and focus on the effects of radiotherapy on non-tumor cells in the tumor microenvironment,

including dendritic cells, T cell infiltration, as well as myeloid-derived suppressor cells.

Key words: Radiotherapy; Tumor microenvironment; Immunotherapy

Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.

摘

要

：以免疫检查点抑制剂（

ICIs

）为主的免疫治疗改变了传统癌症治疗手段，但对于大多数类型

的癌症，

ICIs

治疗受益十分有限（

10%~30%

），并且在某些癌症类型中基本无效（如胰腺癌、脑胶质

瘤）。将

ICIs

治疗与现有及潜在的疗法

相结合从而克服肿瘤原发性和获得性

收稿日期

：

2020-07-17

；

修回日期

：

2020-10-08

作者单位

：

1. 48109

安娜堡，美国密歇根大学放射肿

瘤科；

2. 430070

武汉，华中农业大学生命科学技术学院；

3. 430079

武汉，湖北省肿瘤医院胸内一科

作者简介

：张强（

1980-

），男，博士，研究助理教

授，主要从事肿瘤放疗中

DNA

损伤修复的分子机制研究

抵抗，对于提高治疗率、增加疗效的

持久性和延长患者的生存期有重要意

义。放射治疗能杀伤肿瘤细胞，同时

引起促炎性分子的释放和免疫细胞的

肿瘤浸润。此外，放射治疗能在肿瘤

细胞中诱导产生微核，从而激活胞质

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核酸感应器，其中最重要的是环

GMP-AMP

合成酶

干扰素诱

导基因通路，并且所产生的炎性反应信号效应重塑了肿瘤免

疫微环境。肿瘤细胞在放射处理后还可通过新抗原的表达来

影响免疫监测。本文将深入探讨放射治疗对于肿瘤微环境的

免疫调节作用以及放疗与

ICIs

联合治疗作为一种潜在的癌症

治疗策略，并介绍放射治疗引起的肿瘤微环境的重塑，包括

对树突状细胞、

细胞浸润以及抑制性髓样细胞群的影响。

关键词

：放射治疗；肿瘤微环境；免疫治疗

中图分类号

：

R730.51; R730.55

开放科学

(

资源服务

)

标识码

(OSID)

：

引言

抑制程序性细胞死亡受体蛋白

（

PD-1

）、程

序性细胞死亡配体

（

PD-L1

）或细胞毒性

淋巴细

胞相关蛋白

（

CTLA4

）免疫检查点是肿瘤免疫治

疗的主要手段。尽管部分患者表现出明显的反应

性和潜在的持久响应，但大多数肿瘤患者并没有

从中受益。因此，目前很多临床前研究和临床试验

的关注点是将现有的治疗手段与免疫治疗相结合

从而改善疗效。临床上约

50%

的癌症患者接受放疗

作为治疗的一部分。在过去的一个多世纪以来，放

疗成为众多实体瘤的一线治疗手段。早在

1979

年，

Stone

等报道在免疫缺陷小鼠中减少

50%

移植瘤体

积（

TCD50

）所需的放疗剂量是在免疫正常小鼠中

的两倍

[1]

。目前，已知放疗可以发挥显著的免疫刺

激作用，因此，放疗与免疫检查点抑制剂（

immune

checkpoint inhibitors, ICIs

）免疫治疗相结合越来越

被视为有前途的潜在肿瘤联合治疗方法

[2-3]

。

放疗不仅具有介导

DNA

损伤从而导致癌细胞

死亡的作用，还可以通过触发促炎介质的释放调

节产生免疫原性和佐剂性，增加免疫刺激抑制肿

瘤细胞浸润并增强新抗原的表达

[4-5]

。总的来说，

放疗所显示出的积极的免疫刺激作用，一定程度

上能被免疫学上称作的

“

冷

”

肿瘤变为

“

热

”

肿瘤。通

过驱动免疫细胞浸润和增强免疫原性，放疗有可

能增加肿瘤的免疫反应。有研究表明，放疗后肿

瘤细胞

DNA

损伤这一内在事件是驱动免疫调节的

关键

[4]

。因此肿瘤细胞的自主效应及其如何指导未

来联合治疗是本综述的重点。

本文总结了放射疗法诱发的肿瘤基因组片

段化激活细胞质核酸传感器（

DNA sensors

）的

反应从而引发细胞

型干扰素（

Type 1

interferon,

T1IFN

）等细胞因子的表达，还将讨论放疗引起的

DNA

损伤和基因转录的改变对肿瘤新抗原表达的

调节作用。这些事件可以引起固有性和（或）适

应性抗肿瘤免疫程序的启动，为放疗、

DNA

损伤

修复（

DNA damage response, DDR

）抑制剂以及

ICIs

的联合使用提供理论依据。

细胞质核酸传感器

1.1

放疗通过

cGAS-STING

信号通路诱导细胞质

DNA

感应

细胞质核酸传感器最初是细胞内模式识别受

体（

pattern recognition receptors, PRRs

）启动对

DNA

病毒的天然免疫反应

[6]

。有研究证明，在放

疗抗癌的机制中一个关键因素是放疗能够引起增

殖的肿瘤细胞

DNA

损伤并释放至细胞质从而激活

细胞内传感器。其中细胞质

DNA

传感器环

GMP-

AMP

合成酶（

cyclic GMP-AMP synthase, cGAS

）

干扰素诱导基因（

stimulator of interferon genes

，

STING

）途径似乎在表型上占据了主导地位

[7-8]

。

初步研究发现细胞质

型

DNA

与

cGAS

的结合触发

了第二信使（或称作免疫递质）

cGAMP

（

cyclic

GMP-AMP

）的合成，

cGAMP

结合下游

STING

蛋

白并激活

TBK1

（

TANK binding kinase 1

）蛋白激

酶和

IRF3

（

interferon regulatory factor 3

）转录因

子，最终诱导

T1IFN

的表达，而

IFN-α/β

能够与干

扰素

α/β

受体

（

interferon alpha and beta receptor

subunit 1, IFNAR1

）结合在放疗引起的抗肿瘤免疫

中发挥关键作用

[9-10]

，见图

。在小鼠模型中，外

源性

cGAMP

和合成

STING

激动剂亦可增强放射的

效应

[7,11]

。

2017

年

Demaria

团队发现肿瘤细胞胞质

内脱氧核糖核酸酶

TREX1

（

three prime repair exo-

nuclease 1

）能够降解细胞质中双链

DNA

（

double-

stranded DNA

，

dsDNA

），因此可以降低由

cGAS

产生

cGAMP

的水平，从而抑制放疗的抗肿瘤免疫

效应。当高剂量的放疗（

12~18 Gy

）处理小鼠移植

瘤时，

TREX1

蛋白能够被诱导表达，而采用多次

低剂量放疗即连续

天

8 Gy

可以避免

TREX1

被诱导

表达，最终使放疗抑制肿瘤的效果显著增加

[12]

。

目前，有报道显示非肿瘤细胞中

STING

的激活

是免疫激活的关键因素

[7,11,13]

。但在某些体内模型

中，肿瘤细胞固有的

STING

激活是必要的。在这种

情况下，临床前数据表明肿瘤细胞衍生的

DNA

和

（或）源自

cGAS

催化产生的

cGAMP

可通过细胞间

和外泌体传递到非肿瘤细胞中（如树突状细胞），

从而扩大

T1IFN

信号，有助于增加放射治疗的抗肿

瘤免疫效应

[12,14-16]

。哺乳动物细胞中

cGAMP

可以被

细胞膜外以及基质中的外核苷酸焦磷酸酶

磷酸二

酯酶

（

ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodies-

terase 1, ENPP1

）降解，降低

ENPP1

的表达能够显

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Cancer Res Prev Treat,2021,Vol.48,No.1

著增强放疗产生的抗肿瘤免疫效应

[17]

。此外，最近

的研究表明跨膜蛋白

SLC19A1

（

solute carrier family

19 member 1

）是第一个被人们所认知的

cGAMP

通

道蛋白

[18-19]

。

1.2

其他细胞质

DNA

传感器及其与

RNA

传感器的

串扰

cGAS-STING

途径同时受到其他核酸传感器

的正串扰。除

cGAS

以外，还有类似含

CARD

结

构域的

NOD

囊样受体家族

（

NLR family CARD

domain containing 3, NLRC3

）、

IFNγ

诱导蛋白的

蛋白结构域

（

interferon gamma inducible protein

16, IFI16

）和

DEAD-box

解旋酶

（

DEAD-box

helicase 41, DDX41

）等，它们都能够结合

dsDNA

对

STING

介导的

T1IFN

信号转导具有积极影响，

见图

。

NLRC3

通过与

STING

相互作用从而阻止

其功能，而且

NLRC3

与

dsDNA

结合后能够有助于

STING

的释放

[20]

。

IFI16

可以通过两个

HIN

结构域

结合

dsDNA

，随后通过吡啶结构域与

STING

相互

作用

[21]

。虽然有研究发现

IFI16

在

IFNβ

表达中没有

起到直接作用

[22]

，但总体而言，

IFI16-STING

相互

作用增强

STING

依赖性

IFNβ

的产生

[23-24]

。

DDX41

同样也可以结合

dsDNA

，并且与

STING

结合增强

下游

T1IFN

的表达

[25-26]

。

小鼠肿瘤细胞在放射处理后还有许多

RNA

核

酸传感器上调，包括模式识别受体视黄酸诱导型

基因Ⅰ（

RIG-

Ⅰ，也称为

DDX58

）和黑色素瘤分

化相关蛋白

（

MDA5

，也称为

IFIH1

）

[27]

。在

DNA

感应途径和细胞质

RNA

感应途径之间已经确定了

一定程度的串扰。双链

RNA

（

dsRNA

）与细胞质

中

RIG-1

或

MDA5

的结合通过衔接蛋白

MAVS

来诱

放射诱导的抗原呈递

2.1

放射诱导肿瘤相关新抗原的呈递

导

T1IFN

的表达。已有研究证明，放疗诱导产生

最大

型干扰素这一过程中，

MAVS

和

RIG-

Ⅰ的参

与是必不可少的

[28-29]

。放射产生的具有

5'-

三磷酸

并富含

的

dsDNA

能够被

RNA

聚合酶Ⅲ转录形成

dsRNA

，也可以激活

RNA

感应途径中的

MDA5

和

RIG-I

途径，见图

。

1.3 cGAS

对微核的监测

最初人们发现细胞质

DNA

是通过

cGAS-STING

途径诱导

T1IFN

产生，但如何将这一过程与放疗相结

合并不十分清楚。最近有研究揭示了

cGAS

通过监测

放射处理所产生的微核和（或）小片段

DNA

，从而建

立肿瘤细胞中放射处理与免疫系统之间的关系。

放疗在肿瘤细胞中诱导微核是一个公认的现

象。

Harding

等发现放射处理后肿瘤细胞中能够

产生微核，表明细胞分裂导致微核的产生。当敲

除非同源末端连接（

non-homologous end joining,

NHEJ

）通路中的关键分子或利用

DNA-PK

抑制剂

时，微核的产生受到抑制。重要的是，

cGAS

蛋白

能够与核膜破裂的微核中

DNA

相结合，激活下游

STING

以及诱导

T1IFN

的表达

[4]

见图

。在具有微

核的细胞中，干扰素刺激基因（

interferon-stimulat-

ed gene, ISG

）依赖于

cGAS

和

STING

方式的转录显

著增强

[4-5,30]

。此外，

cGAS

能够被募集到

DNA

损伤

位点并直接抑制

DNA

修复，从而可能进一步促进

微核的形成，开启一个正反馈模式

[31-32]

。上述这些

重要发现弥补了关于放疗如何通过细胞质微核衍

生的

DNA

传播炎性

T1IFN

反应的知识空白。

cGAS: cyclic GMP-AMP synthase; cGAMP: cyclic GMP-

AMP; STING: stimulator of interferon genes; TBK1:

TANK binding kinase 1; IRF3: interferon regulatory factor

3; T1IFN: Type 1 interferon; IFNAR1: interferon alpha

and beta receptor subunit 1; RIG-I: retinoic acid inducible

gene I; MDA5: melanoma differentiation-associated gene

5; MAVS: adaptor protein; TREX1: three prime repair

exonuclease 1; IFI16: interferon gamma inducible protein

16; DDX41: DEAD-box helicase 41; NLRC3: NLR family

CARD domain containing 3.

图

放疗诱发肿瘤基因片段化与微核形成

，

从而激活细胞质

DNA/RNA

核酸感受器

，

上调

型干扰素及促炎性细胞因子的表达

Figure 1 Radiation can induce tumor gene fragmentation and micronuclei formation, which then activates cytoplasmic DNA/

RNA nucleic acid receptor and subsequently up-regulates the expression of type 1 interferon and proinflammatory cytokines

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细胞毒性

CD8

细胞清除肿瘤细胞需要识别肿

瘤细胞表面主要组织相容性复合物Ⅰ（

MHC-

Ⅰ）

上呈递的抗原。在这方面，放疗显示出较大的优

势，既增加肿瘤细胞表面

MHC-

Ⅰ的表达，同时又

调节肿瘤细胞上的抗原呈递。已有多项研究发现

放射能够上调现有和新型抗原在肿瘤细胞表面的

呈递。放疗引起的

DNA

损伤能够触发一系列转录

的改变，可以使得某些平时表达水平很低以及发

生突变的多肽大量表达，触发抗肿瘤免疫。在化

疗抵抗的转移性非小细胞肺癌患者中利用

CTLA4

阻滞与放疗联合使用时，在具有完全反应的患者

中可以检测到新抗原

KPNA2

（

karyopherin subunit

alpha 2

）突变蛋白，且放疗上调了

KPNA2

基因的

表达。突变型

KPNA2

产生的抗原可促进患者

CD8

细胞产生大量的

IFNγ

[2]

。

2.2

放射产生的新抗原和

细胞受体库

目前认为突变负荷和肿瘤新抗原负荷通常可

预测肿瘤细胞对

ICIs

的临床反应。肿瘤细胞可能由

于暴露于诱变剂（例如紫外线和吸烟）、

DNA

修

饰和复制错误（

APOBEC3B

表达或

POLE

突变），

以及遗传的或获得性的

DNA

修复缺陷而产生高突

变负荷。在许多癌症类型中，

DDR

途径中基因的

体细胞变异和表观遗传沉默普遍存在，这些患者

的肿瘤可能同时具有高突变和新抗原负荷，以及

细胞质

DNA

驱动的炎性反应信号

[33]

。

放射治疗也增加了

细胞中特异性

TCR

的表达

和

细胞克隆的数量，再加上抗

PD-1

治疗，能够将

这种增加的多样性扩展到放射之外的肿瘤部位，

这一作用被称作远隔效应（

abscopal effect

）。在

对小鼠的放疗和抗

CTLA4

阻断反应的

TCR

记忆库

研究中，放疗增加了肿瘤内

细胞

TCR

记忆库的多

样性，并与抗

CTLA4

结合使用增强了对肿瘤的抑

制作用

[34-35]

。目前尚不清楚在临床上针对新的放射

治疗产生的肿瘤抗原的免疫应答是否比增强既有

肿瘤抗原的活性更重要，这也可以成为未来的一

个研究方向。

放射引起肿瘤微环境的重塑

3.1

放疗对树突状细胞的影响

放疗除了可以增强肿瘤细胞表面

MHC-

Ⅰ的

呈递作用外，还可以显著提高肿瘤抗原的交叉呈

递。在

OT-1

小鼠模型中，放射能够增加淋巴结中

被表达有

MHC-I-SIINFEKL

的树突状细胞和所激

活的特异性效应记忆的

CD8

细胞

[36]

。免疫原性

所导致的细胞死亡与损伤相关分子模式（

damage-

associated molecular patterns, DAMP

）的释放，

被人们了解较多的是

Calreticulin

、

HMGB1

（

high

mobility group box 1

）和

ATP

，而放射能够明显

增加

Calreticulin

、

HMGB1

和

ATP

的释放

[37]

。此

外，树突状细胞对于放射的免疫应答至关重要。

CD11c

CD8α

BATF3

系的树突状细胞是放疗和抗

CTLA4

反应的抗肿瘤效应产生的关键

[12]

，而在小

鼠树突状细胞中缺少

IFNAR1

受体的表达则会逆转

这一抗肿瘤效应

[7]

。

3.2 T

细胞浸润

放疗可促进

细胞浸润所必需的细胞因子分

泌。放射诱导肿瘤细胞内源性

CXCL16

（

C-X-C mo-

tif chemokine ligand 16

）的分泌，

CXCL16

能与

Th1

（

T helper 1

）细胞上的

C-X-C

趋化因子受体

（

C-

X-C motif chemokine receptor 6, CXCR6

）结合并激

活

CD8

细胞

[38]

。

放射可以上调肿瘤细胞中

细胞

趋化因子

CXCL9

和

CXCL10

的表达，而

CXCL9

和

CXCL10

则能够与

细胞上的

CXCR3

结合，促进

细

胞的浸润。放射治疗后，体内肿瘤细胞还可以被诱

导表达

ICAM1

（

intercellular adhesion molecule 1

）

和

NKG2D

配体

RAE-1γ

（由

Raet1g

编码）。在

细胞

浸润后，

MHC-

Ⅰ、

ICAM1

、

RAE-1γ

和

NKG2D

导

致小鼠的

细胞在肿瘤微环境中停滞，肿瘤细胞表

达在放疗和抗

CTLA4

的抗肿瘤效应起到重要的作

用

[39]

。但另一方面，放射在促进抗原呈递、树突状

细胞功能和

CD8

细胞浸润等方面的积极作用也会

被上调的抑制性信号部分抵消。放射治疗后，小鼠

肿瘤中的调节性

CD4

FOXP3

细胞（

Treg

细胞）

也同时增加

[27]

。

Treg

细胞通过产生

CTLA4

信号、

TGFβ

而表现出免疫抑制作用

[40-41]

。因此，靶向

Treg

细胞联合放疗可能是有益的

[34-35,42]

。

3.3

抑制性髓样细胞群（

myeloid-derived suppres-

sor cells, MDSCs

）

经典的炎性单核细胞在炎性反应过程中被募

集到组织中，它们可以分化为巨噬细胞或

DCs

，这

些巨噬细胞或

DCs

可以表现出促炎或抗炎特性。

同时，在肿瘤微环境某些细胞因子的作用下，炎

性单核细胞还可以分化为

MDSCs

[40]

。放射在肿瘤

细胞中产生的

CCL2-CCR2

信号上调能够诱导小鼠

MDSCs

的分化，从而增加放射治疗后的免疫抑制

作用

[43-45]

。小鼠中敲除

Ccr2

（

C-C motif chemokine

receptor 2

）或

Ccl2

（

C-C motif chemokine ligand

）可以降低肿瘤微环境中

MDSCs

细胞的水平并

增加放疗的抗肿瘤效应

[41]

。此外，在小鼠体内实

验中，放射治疗还能够增加肿瘤微环境中

MDSCs

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期

Cancer Res Prev Treat,2021,Vol.48,No.1

细胞

PD-L1

的表达

[46-47]

。因此这一现象也支持靶向

PD-1

或

PD-L1

联合放疗是有益的

[48-49]

。

结论

综上所述，放射治疗后肿瘤细胞所产生的内

在信号在重塑炎性肿瘤微环境中具有举足轻重的

作用。放射引起的肿瘤细胞

DNA

损伤显著增加了

细胞质微核和小片段

DNA

的水平，从而激活细胞

质核酸传感器，尤其是

cGAS

及其下游

STING

蛋白

信号通路，诱导肿瘤细胞及肿瘤微环境中特定细

胞表达

型干扰素。同时，放射治疗能够引起肿瘤

细胞原有及特异新抗原的表达和递呈，增加肿瘤

细胞的免疫原性。上述生物学效应将促进肿瘤微

环境中

CD8

细胞等具有抗肿瘤作用的免疫细胞

浸润，降低

MDSCs

的免疫抑制作用。因此，以抑

制免疫检查点为手段的免疫治疗与放疗联用具有

潜在协同抗肿瘤作用。

放疗引起的

DNA

损伤促使肿瘤细胞启动

DNA

修复及应激，从而修复损伤的

DNA

并产生放疗抵

抗（

radioresistance

）。因此，

DNA

修复及应激中

关键激酶的小分子抑制剂不仅能够抑制

DNA

修

复，增加放疗的敏感度，同时也能够增加放疗引

起的肿瘤细胞中微核和（或）小片段

DNA

的数

量，进一步激活

cGAS-STING

通路和

型干扰素

的表达。在临床前细胞与动物实验中，多个

DNA

修复及应激关键激酶的小分子抑制剂与放射治疗

和免疫治疗联用取得了令人振奋的结果。譬如，

ATM

蛋白激酶抑制剂

KU60019

、

ATR

激酶抑制剂

AZD6738

、

PARP

抑制剂

olaparib

和

WEE1

激酶抑制

剂

AZD1775

[40,50-54]

。更为重要的是，这些研究将有

助于相关临床试验的设计和开展，使其在未来可

能成为一种非常有希望的联合治疗方法。然而，

如何安全有效地增强抗肿瘤免疫的效果，同时又

减少免疫抑制作用，以及联用中药和放疗的剂量

与时间顺序方面，仍需开展相应的工作以探索最

佳的联合效应。我们期待利用放疗及

DNA

修复与

应激关键激酶的小分子抑制剂增加免疫治疗的有

效率和持久性，为肿瘤治疗提供新的思路，让更

多的肿瘤患者获益。

参考文献

：

[1] Stone HB, Peters LJ, Milas L. Effect of host immune capability

on radiocurability and subsequent transplantability of a murine

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[编辑

：尤婷婷；

校对

：邱颖慧

]

作者贡献

：

张强

：撰写论文

吴邵雅、张靖

：修改论文

发布者：admin，转转请注明出处：http://www.yc00.com/xitong/1713582229a2277615.html

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