2024年6月6日发(作者：)

承

德

医

学

院

学

报

JOURNAL

OF

CHENGDE

MEDICAL

UNIVERSITY

Vol.

38

No.l

2021

共同调节血液系统,与血细胞的生理过程有关

。

⑶潘石蕾

，

黄郁馨.妊娠合并地中海贫血

[J].

中华产科急救电

人体血清

TfR

水平与红细胞数量密切相关

,

并且使

子杂志

,2015,4(1):34-37.

[4]

任振敏

，

黄丽兰,黄宝兴

，

等.血红蛋白

H

病患儿血清可溶

幼红细胞摄取铁的重要物质

,

其血清水平异常时会影响

幼红细胞对铁的吸收过程,使血清

SF

水平降低

,

从而使

患者的造血功能

，

导致贫血的发生

31

。

本研究中

，

患者

性转铁蛋白受体水平的研究

[J].

中国当代儿科杂志

,2019,

21(9):894-897.

[5]

周士华

，杜景云,李亚梅

，

等.可溶性转铁蛋白受体

、

膜铁转

血清

HGB

、

SF

水平与发生地中海贫血成负相关

，

血清

TfR

运蛋白

1

、

铁幼素对妊娠妇女缺铁性贫血的诊断价值

[J].

标

记免疫分析与临床

,2019,26(3)

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46M67.

[6]

齐亮

，

邱辉

，

付玉.血清铁调素

-25

水平对妊娠期缺铁性贫血

水平与发生地中海贫血成正相关

0<0.05

)

,

这提示孕妇

血清

HGB

、

S

玖

TfR

水平异常变化可能与地中海贫血的发

生过程有关

。

本研究经

ROC

曲线分析得

，

血清

HGB

、

S

玖

TfR

水平联合检测诊断地中海贫血的

AUC

大于单独检测

(P<0.05

)

,

说明联合检测对地中海贫血的诊断价值较高,

诊治的意义及与围产结局的关系

[J].

中国临床研究

,2019,

32(11):1471-1475.

[7]

兰李想.不同类型

a

地中海贫血孕妇妊娠期血红蛋白

、

铁

与既往研究一致㈣,因此可通过检测血清

HGB

、

SF

、

TfR

水

平来初步诊断轻型地中海贫血

。

综上所述

，

血清

HGB

、

SF

、

TfR

水平联合检测对妊娠期

蛋白水平变化及妊娠结局分析

[J].

中国妇幼保健

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中晚期轻型地中海贫血具有诊断价值

，且与发生妊娠期

地中海贫血具有相关性

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(收稿日期

：

202

曲⑶

志

,2016,31(10):89-90.

(临床医

学栏目编

極:张明溪)

探※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※

中医中药

新型聚合物

Soluplus

制备水飞蓟素固体分散体及体外评价

程佳慧

，

赵强

，

张领,刘喜纲

(河北省中药研究与开发重点实验室

/

承德医学院中药研究所

，

河北承德

067000)

摘要

：

目的制备水飞蓟素固体分散体

(

SM-SD

)

,

提高水飞蓟素

(

SM

)

的溶出度

。

方法采用溶剂法

，

以

Soluplus

为载体制备

SM-SD,

以累积溶出度为评价指标，

筛选药物与载体比例,通过扫描电镜

(

SEM

)

、

傅里叶变换红外

光谱

(

FT-IR

)

等对

SM-SD

进行物相表征。

结果筛选的药物载体比例为

1:9,

制备的

SM-SD

在

120min

时的累积溶

出度可达

59.14%,

表征结果提示

SMM

能以无定形形态分散在载体中

。

结论以

Soluplus

为载体的

SM-SD

可显著

提高

SM

的溶出度

。

关键词

：

固体分散体;溶出度;水飞蓟素;表征

中图分类号

：

R28

•30*

文献标识码:

A

文章编号:

1004-6879(2021

)01-003005

承

德

医

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水飞蓟素

（

silymarin,

SM

）

是提取自菊科植物水飞蓟

果实和种子的混合物

，

水飞蓟宾为主要的活性成分

[7

。

SM

具有抗炎

、

抗氧化作用

，对肝癌

、

乳腺癌和宫颈癌等也

表现出抑制作用两

。

SM

属于

BCS

II

类药物

，

其较差的溶解

性是生物利用度低的主要原因叫为了解决这一问题

,

研

究者将其制成纳米混悬剂叭环糊精包合物叭微丸冈及固

体分散体

（

solid

dispersions,

S

功

‘

训等

。

固体分散技术是一

种简单有效的改善药物溶解度的方法

，

同时可作为中间

体制成多种剂型

。

目前报道水飞蓟素固体分散体

（

silymarin

solid

dispersion,

SM-SD

）

常用的载体有

F68

>

PVPk30[7

PEG6000

[11]

等

,

聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二

醇接枝共聚物

（Soluplus

）

是一种两亲性非离子型聚合物

,

与不含疏水基团的亲水聚合物相比,

Soluplus

具有良好润

湿性的同时还可形成胶束增加药物溶解度

，

口服后受胃

肠道

pH

变化的影响较小,是制备固体分散体的新型载

体叫本实验以

Soluplus

为载体制备

SM-SD,

优化其制备

工艺

，

并进行物相表征

，

为

SM

剂型的研究提供参考

。

1

仪器与试剂

SM

原料药

（

上海士锋生物科技有限公司

，

批

号

:16051227

）

；水飞蓟宾标准品

（

成都普菲德生物技术有

限公司

，

批号

:170503

）

；

Soluplus

（

巴斯夫股份公司

）

；

试剂

均为分析纯

。

AG-254

电子分析天平

（

瑞士梅特勒-托利多公司）

；

8453

UV-VIS

分光光度计

（

HP-Agilent

公司

）

；

NETZSCH

STA

449F3

热分析仪

（

德国耐驰公司

）

；

RC806

溶出试验仪

（

天津市天大天发科技有限公司

）

；

Nicolet

6700

红外光谱

仪

（

美国

Thermo

Nicolet

公司

）

；

气浴恒温振荡器

HZQ-C

（

金

坛市天竟实验仪器厂

）

；

SU8020

扫描电镜

（

日本日立有限

公司

）

；

D8-AdvanceX

射线衍射仪

（

德国

Bruker

公司

）

。

2

方法与结果

2.1

紫外分光光度法的建立

以甲醇为空白

，

采用

UV-VIS

分光光度计在

200nm

~

400nm

波长范围内分另!

1

对水飞蓟宾及

Soluplus

溶

液进行扫描

。

结果显示

，

水飞蓟宾在

288nm

处有最大吸收,

且

SoM

）

lus

对其无影响

，

因而选择

288nm

作为检测波长

。

2.2

样品的制备

固体分散体:溶剂法制备,分别按一定比例

（

1

：

1

、

1

：

3

、

1

:5

、

1

久

1:9

）

精密称取

SM

原料药和

SoluplusT

圆底烧瓶

Vol.

38

No.l

2021

中

,

加入适量的无水乙醇

,超声使其完全溶解,

50°C

减压

蒸发

，

干燥后研磨

，

保存备用

。

物理混合物

（

Physical

mixture,

PM

）

:采用等量递增法

制备

，

按一定比例

（

1

久

1:9

）

精密称取

SM

原料药和

Soluplus

混合均匀

，

保存备用

。

2.3

处方筛选

2.3.1

药物-载体比例的筛选分别按照一定的药物与载

体比例

（

1:1

、

1:3

、

1:5

、

1:7

、

1:9

）

,

按

“

2.2

”

项下方法制备固体

分散体

。

按照

《

中国药典

>

）

（

2015

年版四部

）

中溶出度测

定

，

选用桨法

，

以

0.1%SDS

水溶液

900mL

为介质

，

转速

100r/

min,

温度

37°C±0.5°C

,

精密称取

SM

原料药和

SM-SD

（

相当

于

SM

15mg

）

进行实验,于不同时间点取样进行测定

，计

算溶出度

，

绘制累积溶出曲线

，

见图

1

：

图

1

不同药载比

SM-SD

的累积溶出曲线

（

SM

原科■药-水飞蓟素原科■药

；

SM-SD1:1

,SM-SD1:3,

SM-SD1:5,SM-SD1:7,SM-SD1:9

分别为药载比

1:1,1:3,

1:5,1:7,1:9

固体分散体

）

结果显示

,SM

原料药

120miii

时的溶出度不到

10%,

不同药载比的

SM-SD

中

SM

溶出度均有不同程度的提高,

其中药载比为

1:9

的

SM-SD

在

45min

时累积溶出度可达

59.14%

。

2.3.2

水飞蓟素含量及溶解度的测定精密称取

SM

原料

药及不同药载比的

SM-SD

制备供试品溶液

，

测定其含量

。

将过量上述样品分别加入

5

mL

蒸馆水中使其成过饱和,

于气浴恒温振荡器中

（

25°C

）

振摇

24h

后

，

取上清液过滤

，

测定

SM

的溶解度

，

结果见表

1

:

表

1

SM

含量及溶解度测定结果

药载比

（

SM-SD

）

SM

原料药

1

：

1

1:3

1:5

1

：

7

1:9

含量

(

％

)

77.83

38.4219.42

13.46

10.63

8.22

溶解度

(ng/mL)

mu

2.59

1.51

2.45

15.63

19.41

由表可知

,SM-SD

的药载比为

1:1

、

1:3

和

1:5

时,

SM

的

•

31

•

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No.l 2021

2.4.1

扫描电子显微镜

（

SEM

）

取

SM1M

料药

、

Soluplus

、

溶解度略有降低

，

而药载比为

1:7

、

1:9

的

SM

・

SD

溶解度分

别为

SM

原料药的

3.06

倍和

3.80

倍

。

综合溶出度

、

含量及

SM-SD

（

1:7

、

1:9

）

及

SM

・

PM

（

1:7

、

1:9

）

适量,测试条件为:电

溶解度的测定结果

，药载比为

1:9

时效果最优,其次是

1:7,

流

10mA,

加速电压

5.0kV

。

观察表面外观形貌

，

记录图像,

结果见图

2

：

因此选择药载比为

1:7

与

1:9

的

SM-SD®

行物相表征。

2.4

物相表征

SM

原料

Soluplus

SM-SD1:9

SM-PM1:9

SM-SD1:7

SM-PM1:7

x50

X500

图

2

样品

SEM

图

（

SM

原料药-水飞蓟素原科■药

,Soluplus~SoM

）

lus,SM-SDl:9"

药载比

1:9

固体分散体,

SM-PM1:9-

药载比

1:9

物理混合物,

SM-SD1:7-

药载比

1:7

固体分散体,

SM

・

PM1:7

-

药载比

1:7

物理混合物

，

下同

）

结果显示,

SM

原料药呈粉末颗粒状

，

表面粗糙

，

较为

失

，

但保留了

Soluplus

的熔点峰且产生了不同于

SM

及载

体的吸热峰

，

表明

SM

的晶型可能发生了改变或以无定形

形式分散于载体中

。

243

傅里叶变换红外光谱

（

FT-IR

）

分别取

SM

原料药

、

疏松;

Soluplus

呈颗粒圆球状

，

表面光滑

，

较为紧密

。

药载

比为

1:7.1:9

的

SM-PM

中可见

SM

与

Soluplus

的特征

，

说明

只是

SM

和载体的简单混合

,

两者之间并未发生相互作

用

O

SM-SD

的表观形态与

SM

・

PM

完全不同,

SM

及载体本

Sol

叩

lus

、

SM-SD

（

l:7

、

1:9

）

及

SM-PM

（

1:7

、

1:9

）

与适量

KBrW

身的特征完全消失

，

表现为致密的不规则团块状

。

2.4.2

差示扫描量热

（

DSC

）

分别取

SM

原料药

、

磨

、

混合均匀后压片

，

扫描范围

:400cm'

1

~4000cm-

1

,

结果

见图

4

：

Soluplus

、

SM

・

SD

（

l:7

、

l:9

）

及

SM

・

PM

（

1:7

、

1:9

）

适量均匀放

入铝盘内

，

测试条件:升温速度为

10K/min,

扫描范围为

3S500°C

,

样品气氛为氮气

，

进行分析

，

结果见图

3

：

图

4

FTJR

图

由图可知

,SM

原料药在

3441

cn?

、

1642cnfi

处有较强

0

100

200

300

400

S00

TeraperatweCP

的

C=g

和

OHI

摩

；

Soluplus

在

2900cnf

】

附近有两个明显的

特征峰可区别于

SM

原料药;

SM-PM

中并未出现新的吸收

图

3

DSC

图

由图可知

,

SM

原料药和

Soluplus

的特征熔点峰分别

出现在

16

（

TC

和

322C

左右

,

且载体的熔点峰较钝

；

PM

中

峰

,

SM

和载体

Soluplus

的特征峰清晰可见

，

表明

PM

是两

者的简单混合

,

SM

峰强度可能因载体比例较大而减弱

；

SM-SD

中

SM

的

0=0

特征吸收峰消失

，

载体

Sohq

）

lus

的特征

仅

Soluplus

的熔点峰清晰可见

，

可能是因为原料药的比例

较小

,

SM

峰强度较弱而未显现;

SM-SD

中

SM

的熔点峰消

・

32

-

峰保留

,

未出现其他特征峰

,

表明

SM

・

SD

中

SM

与

Soluplus

承

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院

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之间可能存在相互作用

。

2.4.4

X

弟线砂

(XRD)

分輙

SMM

料药

、

Solq

)

lus

、

SM-SD

(

1:7

、

1:9)

及

SM

・

PM

(

1:7

、

1:9)

适量迸行分析

，

测试

条件:波长

(Cuffi)

1.5406

nm,40mA,40kV,

在

3

〜

60°

范围

进行扫描

，

见图

5

：

2-thetaf)

图

5

XRD

图谱

由图可见,

SMl^

料药在

13.75

。

,

14.67°,

16.17°,

17.33°,

17.51

。

,

19.77

。

,

20.77

。

,

22.42

。

,

24.49

。

,

24.60

。

处均存在尖锐

的衍射峰

，

表明

SM

以晶体形式存在,

Soluplus

无明显衍射

峰

，

表明其以无定形状态存在;

PM

中可见强度减弱的原

料药衍射峰,表明仅是二者的简单混合

，而

SM-SD

图谱和

Soluplus

类似

，

药物晶体衍射峰消失

，

表明

SMM

能以无定

形的形式存在于载体中

。

3

m

水飞蓟素为难溶性药物

，

可通过固体分散技术来改

善这一问题

.Soluplus

是以聚乙二醇骨架为亲水部分

、

乙

烯基己内酰胺/醋酸乙烯侧链为亲脂部分的接枝共聚物

。

亲水性骨架为难溶性药物提供了空间阻碍

，

防止了溶解

过程中局部过饱和现象的发生,减少了药物的再结晶

，

亲

脂部分保证了良好的润湿性

。研究表明

Soluplus

作为固

体分散体载体

，

可通过在胃肠道中溶解形成瞰包裹难

溶性药物和抑制

P

■糖蛋白的外排作用增强其在大鼠空肠

段的渗透性及

Caco-2

细胞的单层转运等多种途径促进药

物吸收，

改善生物利用度

，

同时还可减少单核吞噬细胞系

统的摄取

，延长半衰期

［

”

删。

因此

，

选用

Soluplus

为裁体制

备固体分散体,为加快

SM

的溶出度并提高生物利用度提

供了可能

。

药物以无定形的形式存在

，

具有结晶的趋势

，

而水

的存在会降低固体分散体系的玻璃化转变温度,加快药

物结晶

。

在高湿度下

，

物相表征及计算机模拟相互作用

等表明,

Soluplus

与药物之间存在较强的相互作用

，

且其

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低吸湿性避免了水分诱导的结晶生成

，

具有较高的溶解

速率和稳定性

，

因此,

Soluplus

的使用在一定程度上可抑

制高湿度弓

I

起的药物结晶问

。

针对

SM-SD^

定性这一问

题

，

分别在高温

(60€±2€

)

、

高湿

(25€

、

RH90%±5%

〉

、

强

光

(

25t

、

4500Lx±500Lx)

条件下进行了稳定性考察

，

结果

表明，

固体分散体样品质量

、

含量及溶出百分率均略有下

降

。

因此,贮存环境建议避光

、

干燥

、

低温

。

综上可知

，

以

Sohflplus

为载体制备的

SM-SD

可提高

SM

溶出度

，

并有可能提高其生物利用度

，

为水飞蓟素的临床

应用即了参考

。

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polymeric

composite

for

enhanced

aqueous

solubility

and

dissolution

rate:

PreparaticMi

and

in

vitro

characterizationf

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to

increase

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•33

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with

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polymeric

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identify

suitable

polymers

to

inhibit

humidity-induced

solid-stale

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crystallization

of

lacidipine

amorphous

solid

dispensionsfJ],

Int

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Jing

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induced

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2016,

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复方鉗艮翊畅量样提高研究

卜晨琛

，

刘学良,刘亚蓉

，

宋霞,韩晓萍

（

青海省药品检验检测院/青海省中藏药现代研究重点实验室

，

青海西宁

810000

）

摘要：

目的复方金银花颗粒的原有标准较简单

，

且有不足

，

本研究全面提高和完善了复方金银花颗粒的标准,

可鉴别出金银花

、

连翘

、

黄苓三味药材的真假

，可测定出金银花

、

黄苓的投料多少

。

方法建立了金银花

、

绿原酸

、

连翘

、

连翘昔

、

黄苓

、

黄苓昔的薄层色谱法

（

TLC

法

）

，

可对处方中的三味药材进行定性;建立了绿原酸

、

连翘昔

、

黄苓昔的高效液相色谱法

（

HPLC

）

法,可对处方中的三味药材进行定量

。

结果

15

家企业

23

批复方金银花颗粒,

依据原标准检验合格率为

100%,

依据新的检验标准

,23

批样品的合格率为

52%

。

结论本文建立的分析方法科

学、

准确

、

可靠且简便易行

；

本研究方法能够更好

、

更全面的控制大部分企业生产的复方金银花颗粒的质量

。

复方金银花颗粒;金银花;连翘潢苓;绿

MM

；

连翘昔潢苓昔

中图分类号

：

R28

文献标识码

：

A

站编号

：

1004-6879

（2021

）

01-0034-04

复方金银花颗粒由金银花、

连翘

、

黄苓等三味药材

组成,具有清热解毒

、

凉血消肿的功效,用于风热感冒

，

咽

炎偏桃体炎

，

目痛,牙痛及痈肿疮护

。

此次研究共收集到

15

家生产企业的样品

23

批次

，

覆

盖全国近

50%

的复方金银花颗粒的生产企业

,

15

家生产

企业均提供了处方中药材原料

。

经青海省药品检验检测

院鉴定，

所有原药材的基源与处方一致

，

均为

《

中国药典

》

2015

年版一部中的收载品种

。

复方金银花颗粒质量标准最早收载于

《

卫生部

中药成方制剂》

第十册标准编号

WS3-B-1985-95

,

收载

项目简单

，无法全面控制药品质量

,

大部分生产企业

执行该标准

。

其他企业执行标准有

《

国家药品标准

》

WS3-B-1985-95-7,WS3-B-1985-95-6,WS3-B-1985-95-8,

1.2

仪器与试药

卡玛全自动点样仪

（

型号:

LINOMAT

5

）

,

超声波

清洗器

（

型号:

B2500S-MT

）

.Agilent

1260

高效液相色谱

WS3-B-1985-954

叫

仪

,

Waters2695

高效液相色谱仪

,

METTLER

TOLEDO

XS105DU

电子天平

。

高效硅胶

G

薄层板

（

默克化工

）

,聚

国家食品药品监督管理局网站上显示复方金银花颗

粒现有生产厂家为

33

家

,

批准文号

33

个

,

剂型为颗粒剂

。

酰胺薄膜

（

路桥四甲生化塑料厂

）

，

乙晴为色谱纯

,

其余

该制剂现行标准较落后

,

不够全面

,

有必要加强其质量控

试剂均为分析纯。

对照药材

、

对照品均购于中国食品

药品检定研究院,连翘

（

120908-2009

⑷

、

黄苓

（

120955-

201008

）

、

金银花

（

121060-201107

）

,

连翘昔

（

110821-

制,提高现有标准

，

以保证其临床疗效和安全性

。

本研究

依托国家药典委员会

，

提高和完善了复方金银花颗粒的

标准,可全面控制其质量禮

1

删

1.1

样品收集情况

200610

）

、

黄苓昔

（

715-200111

）

、绿原酸⑴

0753-200413

）

。

2

■法

2.1

性状

资助项目

：

青海塔科技厅科研技术条件平台项旷青海药品检验检测平台"

（

鎬号

2017-ZJ-Y40

）

•

34

•