2024年4月10日发(作者：)

白血病融合基因筛查能同时对31种白血病融合基因

1. MLL/AFX

5. E2A/PBX1

9. MLL/AF4

13. MLL/AF6

17. TEL/ABL

21. PLZF/RARα

25. TEL/AML1

29. E2A/HLF

2. SIL/TAL1

6. NPM/ALK

10. TEL/PDGFR

14. AML1/ETO

18. BCR/ABL

22. MLL/AF17

26. PML/RARα

30. HOX11

3. MLL/AF1q

7. NPM/MLF1

11. NPM/RARα

15. SET/CAN

19. MLL/AF10

23. MLL/ENL

27. CBFβ/MYH11

31. EVI1

4. MLL/AF1p

8. AML1/MDS1

12. DEK/CAN

16. MLL/AF9

20. dupMLL

24. MLL/ELL

28. TLS/ERG

急性髓细胞白血病 AML1/ETO等5基因组合:

[AML/ETO；AML1/MDS1 TLS/ERG、 TLS/ERG、 HOX11]

急性早幼粒细胞白血病PML/ RARa等5基因组合

[PLZF/RAR、PML/RARαNPM/ALK, NPM/ RAR, NPM/MLF1]

急性髓细胞白血病伴有异常骨髓嗜酸性细胞CBFb/MYH11X等4基因组合

[CBFβ/MYH11、 MLL/AFX, MLL/AF6, MLL/ELL

急性髓细胞白血病MLL等9异常基因组合

[MLL/AFX, MLL/AF6、, MLL/ELL 、, MLL/AF1p 、, MLL/AF17、, MLL/AF10、, MLL/AF4, MLL/ENL, MLL/AF9,

MLL/AF1p、dupMLL:

急性淋巴细胞白血病bcr/abl等6种组合 [BCR/ABL,TEL/ABL,TEL/PDGFR、TEL/AML1 E2A/PBX1、E2A/HLF]

免疫球蛋白和T细胞受体基因重排组合[IgH, TCRδ,TCRγ] 诊断急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤。

白血病微小残留病定量监测

在已知白血病特异性基因的基础上，做荧光基因定量检测来了解化疗和干细胞移植后的效果。

1. 急性早幼粒细胞白血病，t(15;17)形成PML/RARα及其变异型

2．急性髓细胞白血病染色体，ｔ(8;21)易位的AML1-ETO融合基因

3．急性髓细胞白血病，CBFB/MYH11融合基因

4．急性髓细胞白血病，NPM1基因突变

5. 慢性粒细胞白血病， bcr/ab基因（以上用TaqMan基因探针）

6．31种白血病融合基因（包括它们形成的117种剪切变异体和4种癌基因活化情况）均可定量分析

白血病微小残留病。

急性早幼粒细胞白血病t(15;17)形成PML/RARα及其变异型：

急性早幼粒细胞白血病（APL）病情凶险，易并发DIC，不治疗常在1周内死亡；APL染色体t(15;17)

(q22;q21)易位后，位于15q22的早幼粒细胞白血病(PML)基因和和17q21维甲酸受体α(RARα)基因融合，

形成PML/RARα[3]。APL多颗粒型和微颗粒型均可检出这种易位。有t(15;17)和PML/RARα者才对维甲酸

和三氧化二砷治疗有效。近年还发现了4种少见的变异型易位t(11;17)（q13;q21）、t(11;17)（q23;q21）、

t(5;17)（q32;q21）和dup(17q)形成的NuMA/ RARα、PLZF/RARα、NPM/RARα和STAT5b/RARα融合基因

[4,5]。有t(11;17)、t(11;17)的APL 往往维甲酸治疗无效。

急性髓细胞白血病染色体ｔ(8;21)易位的AML1-ETO融合基因

染色体t(8;21) (q22;q22)导致 AML1-ETO融合基因是急性粒细胞白血病(AML)中最常见的异常基因[6]，位

于染色体21q22的AML1基因与8q22的ETO基因融合，产生AML1-ETO。代表预后较好的急性白血病类型，

容易达到缓解。大约20-40%的AML-M2患者有t(8;21)，并且年龄越小发生率越高； 在AML中，M2b亚型 90%

有AML1-ETO融和基因。M2b有骨髓髓过氧化物酶强阳性，Auer小体显著，胞质空泡易见,成熟中性粒细胞

胞质中有橙红色颗粒等典型的形态学特征，临床诊断时可以与基因异常相互验证。

急性髓细胞白血病染色体inv(16) CBFB/MYH11融合基因

染色体Inv(16)(p13q22)或 t(16;16)(p13q22)所形成的CBFB/MYH11融合基因仅见于AML-M4EO，不出现于

其他类型的白血病[7]。细胞学上该型白血病常显示粒系和单核系的白血病细胞浸润伴特征性骨髓嗜酸性粒

细胞异常，包括数目增加（＞5%）或质的异常（嗜酸性颗粒中夹杂大而不规则的嗜碱性着色颗粒，糖原和

氯醋酸酯酶均呈强阳性）。此类白血病预后较好。

急性髓细胞白血病染色体11ｑ23( MLL)异常

混合系白血病(Mixed lineage leukemia, MLL)[8] 基因的变异与形态学相关最常见的类型为AML-M5和

AML-M4。AML和ALL都可有MLL基因变异，MLL/AF4最常见于儿童ALL，而MLL/AF9最常见于AML-M5。杨英

等发现[9]MLL/AF6阳性细胞都具有典型的原始单核细胞白血病（AML- M5a）的特征：折叠的细胞核，1-2

个大而清晰的核仁，胞浆半透明，胞浆中充满粉红色细小颗粒，可见细长的Auer小体，细胞核旁淡染区明

显。过氧化物酶染色阴性，非特异脂酶染色阳性（可被氟化钠抑制）。 MLL/AF6重排可能是AML-M5a亚型

的重要标志，与单核细胞分化有密切关系。

有人认为，有形态学异常，怀疑急性白血病者，具有上述任何一种染色体异常的，即使骨髓中原始细胞<20%

也应诊断为白血病。

急性髓细胞白血病NPM1基因突变

最近 Gorello 等发现，AML有25%有NPM1 (nucleophosmin) 基因突变[10]，导致细胞核NPM蛋白出现在

胞浆中。NPM1突变主要出现在染色体核型正常的白血病，易缓解但也易复发。可以作为无染色体易位的AML

的标志。

急性淋巴细胞白血病（ALL）TEL-AML1

TEL-AML1是儿童白血病常见的融合基因，由t(12;21) (p13;q22)形成的，TEL在12号染色体上，AML1在

21号染色体上。见于12-28％的B系ALL，但仅见于B前体细胞ALL（BCP-ALL），未见于成熟B-ALL及T-ALL。

TEL-AML1是预后较好的指标。

急性淋巴细胞白血病的免疫球蛋白和T细胞受体基因重排

T细胞受体（TCR）和免疫球蛋白（Ig）基因用于检测淋巴细胞白血病的原理是：干细胞向淋巴细胞分化过

程中，TCR和Ig基因的可变区（V）和结合区（J）基因会发生重排，即两个距离很远的片段重新排列在一

起，形成新片段。，每个淋巴细胞都有自己的序列不同的TCR或者和Ig片段。ALL白血病细胞增殖呈单克

隆性，如果只检测出一种基因重排片段就考虑白血病。检测淋巴细胞白血病常采用Ig重链（H），TCRγ，

TCRδ基因作标志。

骨髓增殖性疾病的基因诊断

慢性粒细胞性白血病（CML）bcr/abl基因

CML患者90%以上具有典型的Ph染色体，即染色体t(9;22)（q34;q11）易位，形成BCR/ABL融合基因。

10%以内的患者具有变异型、复杂型或隐匿型Ph易位。BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活

性，导致细胞恶性增殖。Ph染色体或BCR/ABL阳性已经成为CML的主要诊断标准。针对BCR/ABL融合

蛋白已经发展出有特效的治疗药物STI571（格列卫）。多数患者可在半年内达到细胞遗传学缓解。遗憾的

是BCR/ABL基因突变可以导致耐药。

骨髓增殖性疾病JAK2V617F基因

骨髓增殖性疾病（myeloproliferative disorders，MPD）包括真性红细胞增多症（PV）、特发性血小板增多症

(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)和CML。迄今除CML以外，没有可称为金标准的诊断方法和公认的最佳治

疗方案。近两年发现前3者中80%PV，50%IMF和50% ET患者存在JAK2基因突变。突变的JAK2基因

的第617位氨基酸由缬氨酸变成苯丙氨酸（JAK2 V617F），从而导致了骨髓对细胞因子过度反应，诱导患

者异常造血细胞克隆生成，导致发病。这种独特的基因突变已经成为一种分子诊断标志[11]。

高嗜酸细胞综合征的FIP1L1/PDVERα

高嗜酸细胞综合征是一种骨髓增殖性疾病，表现为骨髓产生过多的嗜酸细胞，组织嗜酸细胞浸润和多脏器

受损。现已发现，FIP1L1/PDVERα是高嗜酸细胞综合征重要的基因标志[12]。FIP1L1/PDVERα是4号染

色体4q12缺失形成的融合基因。产生的融合蛋白也是格列卫作用的靶点。有FIP1L1/PDVERα者格列卫治

疗有显著效果。

基因分型与FAB形态学分型符合性较好的有：

(1) BCR/ABL：主要见于95%的CML、约3~5%的儿童ALL和1/3的成人ALL。

(2) PML/RAR：几乎见于所有AML-M3亚型中。

(3) AML1/ETO：见于18~40%的AML-M2亚型及90%的M2b亚型。

(4) CBF/MYH11：常见于FAB分型中的M4Eo亚型。

(5) TEL/AML1：主要存在于B系ALL中。

(6) E2A/PBX1：儿童ALL约5~6%具有此易位，在Pre-B ALL和早期Pre-B ALL中各占25%和1%。

(7) IgH及TCR基因重排见于ALL和CLL。

MLL基因及WT1基因与FAB形态学分型符合性较差

发现92个参与MLL重排的染色体断裂点以及del(11)(q23)、dup(11)(q23)等。MLL重排阳性的AL中，均

可观察到白血病细胞同时具有淋系或髓系表型，WT1基因则可在73~100%的AML及部分ALL、CML中

表达。

白血病免疫分型特征

1. ALL，包括 B 细胞系4 型， T 细胞系 5型和表达1－2个髓系标志的ALL (My+ALL)。

2. AML包括6型，粒单细胞性; 红系; 巨核细胞性; 低分化髓系(M0-AML); TdT阳性AML; 表达1－2个淋

巴细胞系标志(Ly+AML)的AML。

3. 双表型急性白血病(BAL)。

4. 未分化急性白血病。分别提出ALL的免疫分型; AML免疫分型和双表型ALL指标系统。

EGIL急性淋巴细胞白血病(ALL)的免疫分型

1. B 细胞系ALL (a) (CD19+和/或 cCD79a+和/或cCD22+)

pro-B-ALL (B－Ⅰ) (不表达其他B细胞分化抗原)

普通 ALL (B－Ⅱ) CD10+

Pre－B-ALL (B－Ⅲ) 胞浆IgM+

成熟 B-ALL (B－Ⅳ) 有胞浆或者表面 Igκ-， Igλ

2. T 细胞系ALL (b) (胞浆或者膜 CD3+)

pro-T ALL (T－Ⅰ) CD7+

pre T ALL (T－Ⅱ) CD2+ 和/或 CD5+ 和/或 CD8+

cortical T ALL (T－Ⅲ) CD1a+

成熟 T ALL (T－Ⅳ) 膜 CD3+，CD1a-

α/β+ T ALL (a组) 抗 T 细胞α/β+

γ/δ+ T ALL (b组) 抗 T 细胞γ/δ+

3. ALL 伴有髓系抗原表达 (My+ALL)A

(a) 阳性是至少3个标志中 2个阳性.除B-Ⅳ TdT- 大部分病例 TdT+，HLA DR+，

(b) 大部分病例 TdT+， HLA DR-CD34-，但这些标记在分型中不考虑

EGIL急性粒细胞白血病(AML)分型

1.粒单细胞系列

抗-MPO+， CD13+， CD33+， Cdw56+， 和/或CD117+.至少2个或者更多的髓 样标志阳性

2.红细胞系列 (纯红，M6)

早期/不成熟:不能用标志分型

晚期/成熟:抗血型糖蛋白A+

3.巨核细胞系列(M7)

CD41+，和/或CD61+(膜或者胞浆)

4.早期髓细胞(M0)(只能用免疫标志确定)

有其他粒单细胞AML的表型但是细胞化学 和淋巴细胞特异性标志 CD3， CD79a，CD22阴性

+ AML

伴有淋巴细胞抗原的表达(Ly+AML)应用抗血清和单克隆抗体

可将ALL细胞分成：前B细胞(80%)，T细胞(10～15%)，有表面免疫球蛋白B细胞(<5%)和CALLA (common ALL

抗原)型(大约50%)。

双表型白血病

一些ALL患者的原始细胞同时表达粒细胞抗原

这些患者通常治疗反应不好，总生存率低，年龄较其它ALL患者大。

双表型急性淋巴细胞白血病指标分值

点数 B细胞系列 T细胞系列 髓细胞系列

2 CD79a CD3 (Cyt/m) anti-MPO

cyt IgM anti-TCRα/β (anti-lysozyme)

cyt CD22 anti-TCRγ/δ

1 CD19 CD2 CD13

CD10 CD5 CD33

CD20 CD8 Cdw65

0.5 TdT TdT CD14

CD24 CD7 CD15

CD1a CD64

CD117

末端脱氧核酸转移酶(TdT)： 大约95%的ALL(除B细胞ALL中形态学上常为FAB分型的L3型末端脱氧核酸

转移酶(TdT)的表达增高。如果酶的浓度不升高，ALL的诊断值得怀疑。 20%的AML也表达TdT，它作为ALL

特异性标志的作用有限。

白血病和淋巴瘤常见的染色体易位和融合基因

细胞类型 疾病 染色体异常 融合基因

髓细胞 AML/M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETG8(ETO)

AML/M2(M4) t(6;9)(p23;q34) DEN/CAn

AML-M3 t(15;17)(q22;q11-22) PML/RARα

B细胞 B-淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) BCL-2/IgH

Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) MYC/IgH

T细胞 T-ALL t(8;14)(q24;q11) MYC/TCRα

T-ALL t(11;14)(p15;q11) Rhom-1,TTG-1/TCRσ

急性髓细胞白血病

FAB分型包括M0-M7 共8类。

M0-M3都以粒细胞为主，粒细胞分化程度不同。M4显示同时具有不同程度的粒单细胞。

M5单核细胞占优势。M6红系细胞占优势。M7为巨核细胞白血病。

髓性白血病未分化型M0

M0细胞没有髓系的细胞化学特征，形态学更象原始淋巴细胞，无Auer小体，必须用免疫学技术才能检测，

用流式细胞仪检测CD13,胞浆过氧化物酶阳性。

髓性白血病未分化型M1：骨髓中粒细胞不分化,有>3%或者更多的髓过氧化酶阳性的原始细胞，大部分原始

细胞含有较少的嗜天青颗粒及Auer小体，不能见到进一步成熟的细胞。根据白血病原始细胞所含嗜天青颗

粒的多少可分原始细胞Ⅰ（典型原始细胞胞浆少于5个细小的嗜天青颗粒），Ⅱ（原始细胞含5-15个颗粒），

Ⅲ型（含15个以上嗜天青颗粒）

髓性白血病部分分化型M2： M2与M1的区别是M2有部分成熟到或者越过早幼粒细胞阶段的细胞。白血病

细胞常常可见到核仁及不同含量的胞桨，通常有很多嗜天青颗粒。细胞含有Auer小体，经常单个或成群出

现。M2中可见不同阶段细胞：中幼粒, 晚幼粒及成熟粒细胞等。特殊的染色体类型t(8 ;21 )约占50%。

我国学者将具有大量的嗜中性颗粒，形态类似中幼粒细胞的白血病称为亚急粒，划入M2b，绝大多数M2b

有染色体 t(8;21) 以及易位所形成的AML/TEO嵌合基因。

急性早幼粒细胞白血病M3：

特征为：

1〕 大多数细胞为异常的早幼粒细胞含大量特征性颗粒。

2〕 核大小形状变化很大，常常呈肾形或两叶形。经常合并弥漫性血管内溶血(DIC)。

3〕 90%以上有染色体t(15;17)易位。

急性粒单细胞白血病 M4：在骨髓及外周血中可见到不同分化程度的粒细胞及单核细胞。

与M2类似，骨髓，血及外周血中，各阶段的幼稚单核细胞及早幼粒细胞超过有核细胞的20％。幼稚单核

细胞与早幼粒细胞不易通过瑞氏染色的涂片区分，只有用特异的细胞化学染色才能将单核细胞分辨出来。

嗜酸细胞增高的粒单细胞白血病M4Eo：

M4变异型,骨髓中可见到数量不同的形态上异常的嗜酸细胞，通常<10%。很多M4Eo病例与16号染色体异

常有关，预后较好，但中枢神经系统白血病有所增加。

急性单核细胞白血病M5 :

1 ) 分化差的大原始细胞（原单核细胞)有纤细条索状染色质，1个(偶然到3个)大的突出的囊泡状的核仁，

胞浆嗜碱性，体积大，可看到伪足, 也可以见到低比例的幼单细胞。

2 ) 有原单，幼单，成熟单核细胞分化的特征。外周血中的成熟单核细胞较骨髓比例高。骨髓中优势细胞

是幼稚单核细胞,这些细胞类似原始单核细胞，但具有脑回形的大核,核仁可见, 但胞浆缺少碱性,呈灰的底

色, 常含有细小的嗜天青颗粒散布其中。

急性红白血病M6

骨髓中红系成份大于有核细胞成份的50%。红白血病细胞出现一些奇怪的形态特征，包括核呈多叶状，多

个核仁，核成大碎片状及巨幼红细胞样变化。粒细胞可见不同比例的原粒细胞及早幼粒细胞, 并可见Auer

小体。原粒与早幼粒细胞以及红系造血不良细胞的比例有较大差异，但是如果减除红系后的原粒大于有核

细胞的30％诊为M6，小于30% 为MDS。

急性巨核细胞白血病M7:

白血病细胞或类似未成熟的巨核细胞，或形态上与急淋细胞很难区别。细胞化学染色时，光镜下原始细胞

髓过氧化物酶染色阴性。诊断可通过单克隆抗CD41，CD61血小板糖蛋白抗体，超微结构证明有血小板髓过

氧化物酶等检测。M7常伴有骨髓纤维化。

急性嗜酸细胞白血病：

白血病细胞常常可见到核仁及不同含量的胞浆，通常有很多嗜酸性颗粒。可见不同阶段的嗜酸细胞包括嗜

酸中幼粒，晚幼粒及成熟嗜酸性粒细胞等。

急性嗜碱细胞白血病：

往往是慢性粒细胞白血病急变。原始粒细胞大于5%。白血病细胞常常可见到核仁及少量的胞浆，通常有很

多嗜碱性颗粒，颗粒往往掩盖在核上。可见不同阶段的嗜碱性细胞包括嗜碱性中幼粒, 嗜碱性晚幼粒及成

熟嗜碱细胞等

细胞化学鉴定白血病细胞类型

AML AML,APL AMML AMoL AEL AMKL ALL

M0 (M1-M3) (M4) (M5) (M6) (M7)

Myeloperoxidase - + + - - - -

Nonspecific esterases

Chloracetate - + + -/+ - - -

Alpha-naphthol

acetate - - +* +* - -/+* -

Sudan Black B - + + - - - -

PAS - - - -/+ -/+ + +

* 这些反应可被氟化物抑制。

FLT3 突变的临床意义

FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS样的酪氨酸激酶3）属于III型受体酪氨酸激酶（receptor

tyrosine kinase III, RTK III）家族成员，近年来，许多大样本研究已经证实FLT3的激活突变在AML的

发生及疾病的进展中起到十分重要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞

计数高，临床预后较差，易复发等独特的临床特征，并且由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故有越

来越多的研究者致力于将FLT3发展成为AML患者常规的检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判断以

及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶点（目前已经有针对

FLT3-ITD突变进行治疗的药物。）

现已证实FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复（internal tandem duplication, ITD），在

AML和MDS患者中的发生率分别为15～35%和5～10%，在ALL中的发生率﹤1%，且主要见于双表型的ALL

病例；活化环中的点突变（point mutation in the activation loop,TKD点突变），在AML、MDS和ALL

患者中的发生率分别为5～10%、2～5%和1～3%。FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进

而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑

制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。

由于FLT3/TKD的发生率较低，且与其相关的临床特征尚不明确，但FLT3/ITD的临床特征却很明确，

以下从几个方面介绍一下FLT3/ITD的临床特征：

1. 突变率

与疾病类型：以AML患者中最高，为15%—35%；MDS 为5%—10%( 包括由MDS转变而来的AML和治疗

相关性AML均要高于MDS)；更高于ALL（﹤1%，且主要见于双表型的ALL病例）、CML危象，在CML慢性

期、CLL、MM（multiple myeloma,多发性骨髓瘤）、恶性淋巴瘤和MPD（myeloproliferative disease,骨

髓增殖性疾病）中均没有发现；

其突变率与年龄有关：FLT3/ITD在AML中的发生率从高到低的顺序为：老人（大于55岁），成人，

儿童，婴儿（一岁以下）；

与FAB分型的关系：虽然FLT3/ITD在成人AML的FAB各型中均有发现，但大多数研究发现：FLT3/ITD

在M3和M5中有较高的发生率，而在M6和M7中的发生率较低；

与染色体核型的关系：据染色体检查显示，FLT3 的两种激活突变在核型正常患者中的发生率要高于异

常核型的患者，但需要特别指出的是，FLT3/ITD在t(15;17)的AML患者中的比例较高,在具有t(15;17)染

色体易位的M3患者中的发生率近50%，而在t(8;21)和inv(16)等核结合因子（core-binding factor）异

位和低危组染色体核型的AML中比例较低；

与疾病进展的关系：复发的AML患者FLT3/ITD的发生率高于初治AML患者，且84%具有FLT3/ITD突

变的患者复发时仍然存在FLT3/ITD突变，初发时不具有此种突变的患者复发时仍有可能发生此突变。提示：

在一些患者中，如果FLT3/ITD出现在疾病的进展过程中，这可能是促进疾病进展的事件也就是说FLT3/ITD

可能是白血病患者复发的一个预告因素；另外提示FLT3/ITD可能是白血病患者抵抗化疗的一个重要机制，

由于发生 FLT3/ITD的寡克隆具有选择性生长优势，能够耐受化疗药物的作用，使得

患者对化疗药物产生耐受，进而容易复发；在完全缓解的AML患者中目前并没有文献报道存在FLT3/ITD的

发生。

2. 白细胞数以及骨髓原始细胞数

有许多大样本成人AML资料显示，携带有FLT3/ITD突变的患者在诊断时外周血白细胞计数显著高于无

FLT3/ITD突变的患者,典型FLT3/ITD突变者白细胞计数比野生型FLT3者高二倍以上，在儿童AML样本中

FLT3/ITD突变者白细胞增高的程度与成人类似；

部分成人AML临床资料观察了诊断时的骨髓原始细胞数，显示FLT3/ITD突变者的骨髓原始细胞数亦较

无此突变的AML患者有所增高。

3. 临床预后

一些临床实验证实FLT3/ITD与AML预后不良相关：

与完全缓解率（CR）的关系：许多大样本研究显示FLT3/ITD似乎与AML患者的CR并没有关系，但只

有一个小样本研究证实FLT3/ITD突变阳性的AML患者CR较低。另外有三个研究小组研究分析得出：在儿

童AML患者中FLT3/ITD与低的CR有关;

FLT3/ITD对于AML患者的长期预后也是一个十分重要的影响因子。大多数研究组的结果显示，与

wt-FLT3相比，伴有FLT3/ITD突变的AML患者的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）均缩短。个别研究

组认为，伴有FLT3/ITD突变的AML患者DFS减少，但与wt-FLT3相比OS无明显减少。多因素分析显示ITD

为判断OS的一个显著的独立性预后因素。其中，一些研究组认为与其他FAB亚型的AML相比，M3患者的

预后受FLT3/ITD突变的影响较少，或根本不受影响。此外，1/3的MDS患者在进展为AML的过程中获得FLT3

或N-ras基因突变，FLT3/ITD在MDS患者中也是一个预后差的因素。值得注意的是，在对ITD突变型

FLT3(muFLT3)/wtFLT3比值的研究中得出了确凿的结论：在PCR检测中显示突变型/野生型比值的高低与AML

患者预后不良有明显的关系；另外还有文献报道，ITD突变片段大者比突变片段小者预后更差。

综上所述，由于FLT3/ITD在染色体核型正常患者中占有较高比例，且有其独特的临床特征，外周血白

细胞数高，只需以基因组DNA为模板进行PCR扩增便可方便检测，可作为AML患者的一种常规分子检测标

志，用以指导治疗和微量残留病检测，对判断疗效和疾病的复发有一定意义。

急性白血病的治疗

随着医学的发展与进步，急性白血病的治疗水平也有了很大提高，人们不仅仅满足于病人的完全缓解，

而致力于最终使病人长期无病存活乃至痊愈的研究，目前白血病的治疗方法有化疗、中西医结合治疗、骨

髓移植、生物调节剂治疗、基因治疗等方面。

一、化疗

1946年6月国外第1例化疗药物治疗白血病获得缓解，开辟了白血病治疗的新纪元。70年代后联合化

疗、维持、巩固治疗等策略逐渐完善，近年来随着新的抗白血病药物的应用，白血病的治疗疗效有了长足

的进步，最新研究结果表明，儿童ALL完全缓解（CR）率已达85%-95%。5年无病存活≥50%-70%。成人ALL

的CR率接近75%-85%。5年无病存活期≥40%-50%，成人急性髓性白血病的CR率65%-85%。60岁以下长期

无病存活可达40%-50%。随着白血病治疗研究的进展，疗效还在不断提高。为根治白血病带来了希望。为

达此目的，必须根据每个病人的不同特点，综合现代化治疗手段，充分认识到白血病的治疗是一个整体，

特别要分析、认识每例病人自身的特点，如年龄、性别、白血病类型、血液学特征、细胞遗传学和分子生

物学特征、白血病细胞的细胞动力学等。在此基础上为病人设计最佳的治疗方案，合理利用现代化治疗手

段，如化疗、造血干细胞移植、生物及基因治疗、中西医结合治疗等多种手段互相配合、相互协调，最大

可能的避免各种毒副作用。杀灭白血病细胞，使病人达到长期存活乃至治愈的目的。

疗一般分为诱导缓解治疗（白血病初治为达CR所进行的化疗）；巩固治疗（CR后采用类似诱导治疗

方案所进行的化疗）；维持治疗（是指用比诱导化疗强度更弱，而且骨髓抑制较轻的化疗）；强化治疗（是

指比诱导治疗方案更强的方案进行的化疗）分早期强化和晚期强化。

化疗的重要原则是早期、足量、联合、个体化治疗。化疗剂量和强度的增加是白血病人CR率和长期存

活率提高的主要因素之一。当白血病人CR时骨髓形态学分类白血病细胞虽然<5%，但机体内的白血病细胞

总数仍可高达106-9，如不尽早进行CR后的早期强化，白血病细胞会很快增殖、生长、导致复发并产生耐

药性，故白血病人应尽早进行足量有效的CR后治疗。

80年代以来白血病的化疗多采取联合化疗、联合化疗注重细胞周期和序贯用药，一般选择作用于不同

细胞周期，并可相互促进、加强杀灭白血病细胞能力但毒付作用不同或能互相减轻毒副作用及相对选择性

杀灭白血病细胞的多种药物联合化疗。

白血病化疗的个体化原则是白血病治疗研究的需要发展，其原则强调四个方面①对不同的白血病类型

应选择不同的化疗方案，对ALL应选择和AML不同的药物、剂量、疗程。②对具有不同预后因素的白血病

个体其治疗方案应有所侧重和不同，如对T-ALL和B-ALL除常规方案治疗外，加用CTX或MTX及Ara-C可

明显改善其CR率和生存期。③病人化疗前的健康状况亦是化疗个体化要考虑的问题。对肝肾心脏功能不全

者化疗药物应减量。④严密观察化疗中病人的血象骨髓像变化、区别不同情况及时增加或减少化疗剂量。

白血病化疗失败的原因：化疗失败主要是化疗期内因感染和出血引起早期死亡，或白血病细胞耐药而

无效果。一般失败有以下几种情况：①白血病细胞完全耐药，表现为化疗后骨髓增生抑制但白血病细胞不

减少；②白血病细胞部分耐药，表现为化疗后白血病细胞部分减少，但不理想而随之白血病细胞又再增生；

③骨髓增生不良，化疗后四周骨髓造血未恢复；④骨髓增生不良并在四周内死亡；⑤化疗中因出血、感染

等不能控制早期死亡；⑥化疗后CR但髓外白血病存在。尚有少数病人，化疗后白血病细胞迅速减少，骨髓、

血象亦迅速抑制，但不久白血病细胞及WBC再度快速倍增，病情迅速恶化，此类病人处理困难、预后差、

缺乏有效治疗方法。

二、中西医结合治疗

中西医结合治疗，能取长补短，中医中药能弥补西医化疗不分敌我一味杀的不足，又能解决对化疗药

耐药的问题，同时一些低增生性白血病，本来白血胞、血小板很低，经不住强力的化疗药，可用中医中药

来治疗，既避免了西药的毒副作用，又能缓解病情，中西医结合治疗有以下形式。

1．单纯中医中药治疗，适用于低增生性的白血病，不能耐受化疗，可用中药。再是患病之初始终未用

化疗药，尚未产生耐药性者，可用中医中药，中医药治疗适于幼稚细胞不是很高的患者。坚持每日服药，

经过一段时间（一般在3-4个月）可达到CR。我院治疗本病，提出"细胞逆转法"治疗白血病的新方法，"

细胞逆转"雷同于西医的诱导分化。其内容是以祛瘀，清血、扶正、解毒一系列药物组合，有效地控制白血

病细胞的增长，逐渐使之转化分解，同时杀死部分白血病细胞，再是通过调节人体免疫、提高人体新陈代

谢、使毒素排出体外。通过如上对人体整体调节和针对性、综合性作用，达到治愈白血病的目的。传统中

医给我们治疗白血病带来了曙光。我们在此方面将进行更深入的研究，寻找更安全有效治疗白血病的方法。

2．中西药结合，即化疗期后配合扶正中药。以升提白细胞、血小板、增强人体的免疫机能及抗感染。

止血的功能，在化疗缓解期仍可使用中医药，一是促进人体的恢复，二是巩固化疗的效果，延缓下一次化

疗时间。

三、生物调节剂治疗

随着免疫学和基因技术的发展生物调节剂治疗已被用于临床，其中白介素Ⅱ、多种造血刺激因子如

GM-CSF、G-CSF、M-GCSF红细胞生成素，肿痛坏死因子，干扰素等，经临床验证，白介素Ⅱ，LAK细胞等对

白血病有一定疗效，G-CSF、GM-CSF等用于化疗后骨髓抑制病人，可明显缩短骨髓和血象的抑制，加速缓

解并减少并发症的发生。

四、基因治疗

基因治疗就是向靶细胞（组织）导入外源基因，以纠正补偿或抑制某些异常或缺陷基因，从而达到治

疗目的。其治疗方式可分成四类：①基因补偿：把有正常功能基因转入靶细胞以补偿缺失或失活。②基因

纠正：消除原药异常基因，以外源基因取代之。③基因代偿：外源正常基因表达水平超过原药的异常基因

表达水平。④反义技术：用人工合成或生物体合成的特定互补的DNA或RNA片段或其化学修饰产物抑制或

封闭异常或缺失的基因表达。

基因治疗白血病作为一个新的方法正逐步从理论研究向临床试验过渡，在美国已通过Ⅱ期临床试验阶

段，目前基因治疗主要是应用反义寡核基酸封闭原癌基因的研究。反义技术因不需改变基因结构能对目的

基本及其产物进行治疗。故是基因治疗方法中最简单明了的手段。CML是目前应用反义核酸技术研究最多

的白血病，通过现有技术的改进，使用递转杀病毒公导包括BCR/ABL融合基因在内的多种反义DNA/RNA和

辅助基因系统，有望不久CML基因治疗取得突破。

五、骨髓移植（BMT）

1．异基因骨髓移植（Allo-BMT），是对病人进行超大剂量放疗，化疗预处理后，将健康骨髓中的造血

干细胞植入病人体内，使其造血及免疫功能获得重建的治疗方法。

采用骨髓治疗疾病始于1891年Brown-Sequard给病人口服骨髓治疗贫血，1939年Osgood首次静脉输

注骨髓，1951年Lorenz等首次成功进行了骨髓移植试验，20世纪70年代来内HLA组织配型技术的发展，

移植

免疫学等基础医学研究的深入，使BMT的临床应用得到了迅速发展，世界各地相继建立了一批BTM中

心。我国的BMT也有了长足的进步，近几年来我国异基因BMT病例已达300多例，疗效也基本达到了国际

同等水平。

Allo-BMT治疗白血病的长期无病生存率达约在50%左右。据1993年国际BMT登记处统计结果，BMT治

疗白血病五年生存率为：急淋（ALL）第一次完全缓解期（CR1）为50%左右，ALL第二次完全缓解期（CR2）

或第二次以上完全缓解期为32左右，ALL复发其为18%左右，急性髓性白血病（AML）CR1为52%左右。CR2

或>CR2为35%左右，慢性髓性白血病（CML）慢性期为45%左右，加速期为36%左右，急变期6%左右，可见

白血病人化疗CR后应尽早进行BMT治疗。

BMT治疗风险在哪里，主要有两点：一是BMT中存在许多移植相关并发症，二是BMT后仍有白血病复

发问题：主要的移植相关并发症有：肝静脉闭塞病，其发病率为25%，死亡率为80%，移植物抗宿主病，发

病率10%-80%。BMT后白血病复发率大约为15%-30%。

Allo-BMT的步骤：

1）选择HLA（人类白细胞抗原）完全相合的供者，选择顺序是同胞间HLA基因型相合，其次是HLA表

型相合的家庭成员，再次则是一个HLA位点不合的家庭成员或HLA表型相合的无关供者，最后是选择一个

HLA位点不合的无关供者或家庭成员中二个或三个HLA位点不相合者。

2）受者的准备，应核实和确定白血病的诊断和分型，一般年龄应限制在45-50岁以下，重要脏器的功

能基本正常，要清除体内多种感染灶，进行全面体验和必要的化验，辅助检查一般十几项。受者提前一周

住进无菌层流病房。

3）进行组织相容性抗原与基因配型。

4）BMT预处理应达到三个月的，一是摧毁受者体内原有的造血细胞，给植入的造血干细胞准备植入生

长的空间。二是抑制受者体内的免疫细胞和功能，利于骨髓的植活。三是大量清除和杀灭受者体内的白血

病细胞。

5）骨髓的采集、处理和输注：在输注骨髓的当天在手术室内无菌条件下采集供者骨髓，经过过滤后尽

快经静脉输注给受者，避免造血干细胞损失。对ABO血型不合者的骨髓要进行处理后才能输注。

6）BMT过程中经常必需的营养和支持治疗。

7）早期防治BMT并发症，排除消化道毒性反应，控制多种感染，出血及其他主要并发症。

8）防治BMT晚期并发症，如慢性移植物抗宿主病等。

9）BMT造血重建和植入证据，BMT后病人要经历原有的造血系统衰竭和新植入骨髓的造血重建的过程，

BMT后网织红细胞的逐渐增高被视为骨髓植入的一个较早出现的指标。外周血象恢复正常，一般需3-6个

月。另外红细胞抗原、白细胞抗原的检测细胞遗传学的分析等可直接证明BMT植入是否成功。

10）BMT后白血病的复发，一般的说年龄大者复发率高，非第一次完全缓解和CML非慢性期者复发率

高，BMT预处理中TBI（全身照射）剂量偏小者复发率高，其复发大多数为（95%）受者型复发。复发原因

主要是BMT时白血病细胞清除不彻底，即体内残留的白血病细胞较多和BMT后移植物抗白血病作用不强有

关。

2．自体干细胞移植和脐血造血干细胞移植

所谓"自体干细胞移植"是指在大剂量放化疗前采集自体造血干细胞，使之免受大剂量放化疗之损伤，并在

大剂量放化疗后回输，自体造血干细胞可来源于骨髓，亦可采集于患者外周血。自体干细胞移植由于无移

植物抗宿主病等合并症，可用于年龄较大的患者。其步骤是将造血干细胞采集后，在零上和零下温度保存，

然后解冻回输，移植前首先需要进行自体干细胞的纯化和残留白细胞的净化。对患者进行必要的检查和放

化疗预处理，移植后要予控制感染、出血等支持治疗，自体干细胞移植效果优于常规化疗，有报告认为是

急性白血病CR后有效的巩固治疗措施之一，其缺点是复发率高，对于其存活时间及原因尚无统一说法。

脐血造血干细胞移植，1988年进行了世界第1例，以后投入此项研究的学者很多。与BMT相比，脐血

移植植入时间略错后，二是HLA配型在1-2个位点不合时移植后严重GVHD发病率较低，三是造血因子对植

入应响不大，四是由于脐血细胞数有限，受限体重不要过大（<40kg）目前脐血造血细胞库已在世界各地建

立起来，我国开展例数尚少，结论有待于评价，但作为一项研究，仍充满着曙光。

BCR-ABL1融合基

因定量

PML-RARA融合基

因定量

AML1-ETO融合基

因定量

CBFB-MYH11融合

基因定量

E2A-PBX1融合基

因定量

FIP1L1-PDGFRA

融合基因定量

MLL-AF4融合基

因定量

MLL-AF9融合基

因定量

SIL-TAL1融合基

因定量

TEL-AML1融合基

因定量

NPM1基因突变定

量

HOX11基因表达

定量

WT1基因表达定

量

CEBPA基因突变

1.包括BCR-ABL1 e2a2、b2a2、b3a2型。2.主要见于CML和部分ALL患者，可作为诊

断和MRD监测指标。

1.包括PML-RARA L、S、V型。2.目前文献报道仅见于APL患者，可作为诊断和MRD

监测指标。

主要见于AML-M2b和少数M4Eo患者，但也可见于其它FAB分型患者，可作为诊断和

MRD监测指标。

主要见于AML-M4Eo和少数M2b患者，但也可见于其它FAB分型患者，可作为诊断和

MRD监测指标。

主要见于ALL患者，可作为诊断和MRD监测指标。

伴嗜酸细胞增高的髓系或淋巴细胞系肿瘤中最常见的融合基因，小剂量格列卫治疗通

常有效。

主要见于B-ALL患者，也可见于系列不清的急性白血病、AML-M4和M5、治疗相关白

血病。

多见于AML-M5、M4、M1和M0，尤其常见于M5a，也可见于治疗相关性AML，少见于A

LL。

见于16%-26%的T-ALL患者，主要见于T-ALL，是T-ALL的一个有用的克隆标志。

见于约25%的儿童B-ALL患者，是儿童B-ALL中最常见的分子异常，少见于成人B-A

LL。

NPM1基因I-III和V-VIII型突变定量检测，常见于核型正常的AML。

可用于AML、ALL的预后评估和MRD监测。

可用于AML、ALL的预后评估和MRD监测。

常见于核型正常的AML

1.同时检测FLT3基因ITD和TKD突变，常见于核型正常和异常的AML；2.约35-40%

的APL患者伴FLT3基因突变。

FLT3基因突变

1.检测KIT基因第8、11和17外显子突变；2.可用于核心结合因子融合基因（AML1

KIT基因突变

-ETO和CBFB-MYH11）阳性的白血病预后评估；基因活化突变可见于胃肠道间

质瘤、肥大细胞增多症，是格列卫作用的靶点，但D816突变可导致耐药。

1.包括JAK2 V617F和外显子12基因突变检测；2.见于超过95%的PV，约50%的ET

和MF，具有诊断意义。

JAK2基因突变

IGH、TCR重排克

隆性分析

IGH重排体细胞

高突变分析

BCR-ABL1激酶区

（格列卫耐药）突

变分析

IGH、TCRG和TCRD受体重排序列的克隆性分析，可以辅助判断淋巴细胞的克隆性。

可用以CLL等B细胞克隆性疾病的预后评估，一般认为体细胞突变率<2%者提示肿瘤

细胞较幼稚，预后较差。

或称“格列卫耐药突变检测”或“二代激酶抑制剂耐药突变检测”或其它二代激酶抑

制剂名称（达沙替尼、尼洛替尼等）耐药突变检测。

（1）t（8；21）（q22；q22）：主要见于年轻人，50岁以上患者少见。染色体异常的

粒细胞显示一定程度的分化成熟。形态特征为：原始细胞大，含异常粗大的颗粒，原始细胞

及以下更成熟的粒细胞常含细小Auer小体。根据形态可预测此类染色体异常。该染色体异

常几乎只见于M2。在M2染色体异常中，t（8；21）占40％。80％的t（8；21）伴有附加

染色体异常，大多数为性染色体缺失，其次是9q-。从染色体易位的断裂点已经分离出确切

的嵌合基因AML1/ETO（ETG8），90％以上的M2b可以用PCR方法检测出来，即便染色体没

有明显变化；往往临床复发前2~4个月，AML1-ETG8显著增高，而持续缓解患者，随着治疗

的深入明显降低。MIC建议的命名为M2/t（8；21）。

（2）t（15；17）（q22；q21）：t（15；17）几乎只见于M3及M3v。至少90％的M3

及M3v患者有此染色体异常。1/3病例附加有+8染色体异常。其嵌合基因为PML/RARα，100％

的M3可用PCR方法检测出来。MIC建议的命名为M3或M3v/t（15；17）。

（3）t/del（11）（q23）：包括累及11q23的所有染色体异常，其中最常见的为t（9；

11），其次为t（11；19）（q23；p13），t（10；11）（p11-15；q23），t（11；17）（q23；

q21-25）。此类染色体异常特征性地累及单核细胞，约50％见于M5a，部分也见于ALL。有

11q23染色体异常的急性白血病常见于先天性及婴儿型急性白血病，是预后恶劣的指标之

一，其易位基因为MLL。MIC建议的命名为M5a/t（11q）。

（4）inv/del（16）（q22）：此类染色体异常与M4Eo明显相关，MIC建议的命名为

M4Eo/inv（16）。患者化疗后缓解率高，但中枢神经系统受累多见，常表现为颅内白血病团

块。可检测出CBFB-MYH11嵌合基因。

（5）t（9；22）（q34；q11）：t（9；22）又称Ph染色体，主要见于慢性髓性白血

病（CML），很少见于AML。在AML中主要见于M1。与CML的Ph染色体不同，AML的染色体

异常仅见于部分细胞，相当部分的细胞为正常二倍体细胞，且随白血病的缓解Ph染色体消

失。而CML的Ph染色体几乎见于100％的CML细胞，治疗缓解后仍存在。MIC建议的分型为

M1/t（9；22）。其嵌合基因为BCR/ABL，可用PCR方法检测出来。

（6）t（6；9）；（p21-22；q34）：多见于M2或M4，与骨髓的嗜碱性细胞明显相关。

约20％的病例曾有骨髓增生异常综合征（MDS）的历史。MIC建议的分型为M2/t（6；9）。

（7）inv（3）（q21；26）：可见于M1，M2，M4，M7，亦可见于由MDS演变的AML。

有此染色体异常的白血病其血小板的绝对值或相对值升高。MIC建议的命名为M1/inv（3）。

（8）t（8；16）（p11；p13）：见于M5b。MIC建议的命名为M5b/t（8；16）。

（9）t/del（12）（p11-13）：部分见于M2或M4。在M2病例中，至少部分原始细胞

含有一些嗜碱颗粒，此种颗粒在电镜下更易辨认。MIC建议的命名为M2Baso/t（12p）。

（10）+4：主要见于M2或M4。MIC建议的命名为M4/+4。

（11）其他：ALL最常见的染色体异常为Ph染色体，其预后不佳；t（4；11）（q21；

q23）与ALL-L2；t（1；19）（q23；q13）与ALL-L1 （伴cIg表达）；t（8；14）（q24；

q32）与ALL-L3。儿童ALL的染色体异常是一独立的预后因素。

MLL基因异常主要见于M4和M5型。

MLLAFX、AF1、AF4、AF6、AF9、AF10、ELL、ENL以及PTD。

MLL相关白血病通常病程进展迅速，预后较没有重排的患者差。

流式细胞仪检测免疫表达是目前免疫分型常用的诊断方法，通过对白血病细胞测定其细胞分

型，确定化疗方案，判断预后。常用的标记物有所用单抗包括髓系CyMPO、CD13、CD33、

CD14、CD15,T淋巴细胞系CD3、CD2、CD7、CD5，B淋巴细胞CD19、CD20、CD10、

CD79A、CyCD22，CD34。