2024年1月24日发(作者：)

主旦鱼壅堂盘查２塑生筮箜鲞Ｔｏｌｌ样受体和肺部细菌性感染的研究进展刘嘉琳李庆云综述万欢英审校（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科，２００（Ｙ２５）中国图书分类号麟３．１文献标识码Ａ文章编号ｌ伽旺４瞄Ｘｆ瑚９）¨帕舵－删（ｄＴｏｌｌ）所编码的属于Ｉ型跨膜蛋白的受体。１９９＂／年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖｅｔ等［２］首次在人体内发现与果蝇Ｔｏｌｌ蛋白同源的蛋白，命名为Ｔｏｌｌ样受体。目前己经发现人类有１０种不同的ＴＬＲｓ（ＴＬＲＩ～ＴＬＲｌ０）。人、果蝇、爬行动物、鸟类和其他哺乳动物的ＴＬＲ基因布在各类与免疫相关的细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤内皮细胞和粘膜上皮细胞等。研究已证实，不同的ＴＬＲｓ在所需配体的共同作用下特异性地识别着各种ＰＡＭＰｓ（见表１）【４Ｊ，通过跨膜结构将病原相关分子刺激信号转导入细胞内，经由髓样分化因子船（Ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ８８，肺部感染是目前我国住院治疗的主要病种，占市级医院住院病种的１２．６％、县级的２３．５％，其最常见的病原体为细菌，其中重症肺部感染死亡率高，因此越来越受到重视。人体免疫机能的下降可能是导致细菌感染多发的重要原因之一。天然免疫是人原菌，保护机体的作用。在天然免疫中，Ｔｏｌｌ样受体（ＴｏＵ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）作为一种重要的模式识别受体免疫应答的第一道防线，具有识别并清除入侵病ＤＮＡ序列相似，进化相对保守…３。ＴＬＲ家族成员分体（Ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰ忆），可以识别多种病原相关分子模式（Ｐａｔｈｏｇｅｎ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔ一ｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ），在不同病原菌所导致的各脏器感染性疾病中发挥着至关重要的作用，现就ＴＬＲ与肺部细菌性感染疾病的研究进展综述如下。ＭｙＤ８８）依赖信号传导途径和ＭｙＤ８８非依赖信号传导１孔Ｒ的概述ＴＬＲ是Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等¨Ｊ于１９８８年在研究果蝇的胚胎发育时发现的一种由果蝇背腹侧分化基因善拿篡至詈掌嚣等童麓萎藿篇篡品需曩放，启动针对病原微生物的天然和获得性免疫。ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲＪＨｇａｎｄｓ表１目前人类１Ｕ与相应ＰＡＭＰｓ和配体Ｔａｂ．１Ｓｔｒｍｌａｒｙ坚！！望！竺１ｌ且ｌＴｏｆｃｕｒｒｅｎｔＴｏｌｌ－ｌｉｋｅ竺！！堂！型璺！里巴！竺！ｒｉａｃｙｌｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓＳｏｌｕｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ竺！！堕！型塑臣！！罂！！苎ｉ！！ｉｇ！型１ＢａｃｋｒｉａａｎｄｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａＮｅ／ｓｓｅｒ／ａｍｅｎ／ｎｇ／ｔ／ｄｅｓＧｒａｍ・ｐｏｓｉｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａＧｍｎｌ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ１１胞Ｌｉｐｏｐｍｔｅｉｎ／ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓＬｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄＦ＇ｈｅｎｄ．ｓｏｌｕｂｌｅｍｏｄｕｌｉｎｈａ，‘ｔｅｒｉａＰ＇，ｕｎ３ＣＳＫ４（１ｉｇａｔｅｓＴＩ．Ｒ２／Ｉ＇ＬＲＩＰａｍ２ＣＳＫ４（１ｉｇａｔｅｓＴＬＲ２／ＴＵｉ６ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）ｈｅｔｅｍｄｉｍｅｒ）ＳｔａｐｈｙｋＭ‘¨【。ｔ：ｕｓＡｔｙｐｉｃａｌＵ】ｓＡｔｙｐｉｃａｌＵ】ＳＬｅｐｔａ８ｌ，ｉｍｉｎｔｅｒｒｏｇｔｍｓＺｙＩｌｍｎ１ＬＲ３Ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡＰｏｑＣｎ）ｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓＹｃａｓｌＶｉｒｕｓｅｓＰｏｌｙＩ：Ｃ１ｈｏｌＦｉｂｒｏｎｅｅｔｉｎ．ｅｘｔｒａｄｏｍａｉｎＡｒ１１心Ｕ丐ＦｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎＧｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ．叫ｎｃｙｔｉａｌＭｏｕｓｅｖｉｒｕｓ１１彤’Ｉｕｌ６ＥｎｖｅｌｏｐｅｐｒｏｔｅｉｎｍａｍｍａｒｙｔｕｍｏｒｖｉｒｕｓＨｙａｌｕｒ啪丘唱蛐ＦｓＬ广ｌＭＡＩＰ．２ＦｌａｇｅｌｌｉｎＤｉａｅｙｌｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅｓＬｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄＦｌａｇｅｌｌａｔｅｄｂａｃ抛ｒｉａＭｙｅｏｐｌａｓｍａＣｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａ心１Ｕ＝１８１１Ｊｔｌ０Ｚｙｍ０６ａｎＦｕｎｇｉＶｉｒｕｓｅｓＳｉｎｇｌｅ－ｓｔｅａＭｅｄＲＮＡＳｉｎ—ｅ－劬ａｒＭｌｅｄＵｎｋｎｏｗｎＲＮＡＤＮＡＩｍｉｄ，∞ｚｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓＩｍｉ＆ｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓＶｉｒｕｓｅｓＢａｃｔｅｒｉａａｎｄＴＬＩ－侉ＣＰＤｃ【ｌｒｌｋｉｎｉＩｌｇｖｉｍ№作者简介：刘嘉琳（１９７７年一），女，在读博士．主治医师，主要从事呼２吸系统疾病研究．Ｅ－ｍａｉｌ：ｆｉＵｅｌｉｂｒａ＠ｙａｈｏｏ．Ⅲ．ｅｎ；通讯作者及指导教师：万欢英（１９５１年一），女，教授。主任医师，博士生导师，主要从事呼吸系统疾病基础与临床研究。ＴＬＲ对细菌的识别近期研究发现，大部分的ＴＬ飓家族成员能识别不同类型的细菌，进而参与相关的炎症反应。其中万方数据

型塞燮笠趔搓量堡塑堕叠绁笪丝璧鎏的受塞进星筮垒塑ＴＬＲ．１、ＴＬＲ．２、ＴＬＲ－４、ⅡＪＲ．５和ＴＬＲ．６能分别识别革兰阴性菌的脂多糖（ＴＬＲ－４）、革兰阳性菌的脂蛋白（ｒⅡ且一２和ＴＬＲ．１）、脂磷壁酸（１ｒＩ且．２和ＴＬＲ．６）和细菌鞭毛蛋白（ⅡＲ．５）。ＴＬＲ．９亦能通过识别细菌ＤＮＡ中非甲基化“ｃｐＧ”基序（胞嘧啶一鸟嘌呤二核苷酸序列）发挥着重要的抗菌作用【５Ｊ５。２．１革兰阴性菌脂多糖（ＬＰＳ）是革兰阴性菌细胞外膜层的主要成分，它可以激活巨噬细胞、内皮细胞等，引起炎症介质的释放。ＬＰＳ被释放后，在血液中与血清中的ＬＰＳ结合蛋白（ＬＰｓｂｉｎｄｉｎｇ３ＴＬＲ与常见细菌性肺炎随着ＴＬＲ对细菌识别及其所介导的天然免疫研究的不断完善和深入，ＴＬＲ家族与细菌性肺部感染的关系也备受关注。迄今，临床及科研工作者就目前常见细菌性肺炎已经进行了一些相关研究。３．１肺炎链球菌肺炎在社区获得性肺炎中，肺炎链球菌肺炎约占５０％。肺炎链球菌是革兰阳性球菌，其触发机体的天然免疫可能是由ＴＬＲ．２通过识别革兰阳性菌细胞壁中肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸等成分实现。早期Ｋｏｅｄｅｌ等【９Ｊ９研究发现ＴＬＲ．２缺失的小鼠，其颅内细菌清除能力明显减弱，导致肺炎链球菌脑膜炎感染加重，说明该受体缺失的小鼠更容易发生肺炎链球菌的感染，并与小鼠的提早死亡相关。初步证实ＴＬＲ．２在肺炎链球菌感染的天然免疫中起重要作用。但是，Ｋｎａｐｐ等［１０］通过经鼻灌入的方法建立肺炎链球菌肺炎的小鼠模型，却发现ＴＬＲ－２缺失可能会减弱早期炎症反应，但并没使肺内细菌清除受到影响，小鼠的生存亦未受影响。由此推测肺炎链球菌肺炎可能存在ＴＬＲ．２以外的受体介导的炎症反应。之后，通过相似的小鼠肺炎模型研究发现ＴＬＲ－４缺失的小鼠更易感染肺炎链球菌，且细菌难以被清除，小鼠的死亡危险性增加【１１Ｊ。近期的研究进一步证实，ＴＬＲ－４可通过识别肺炎链球菌溶血素，介导、触发细胞炎症因子的释放以及诱导细胞凋亡以控制感染１１２］。另外，Ｍｏｅｎｓ等【１３］进行了ＴＬＲ－４和ＴＬＲ．２基因多态性与肺炎链球菌易感性的研究，但未发现明显的相关性。因此，有关肺炎链球菌感染所涉及的ｎＲｓ需进一步研究证实。３．２流感嗜血杆菌肺炎流感嗜血杆菌（ＮＴＩ－Ｉｉ）是一种呼吸道常见的革兰阴性菌，其感染发生率在社区获得性肺炎中仅次于肺炎链球菌肺炎。其细胞壁富含脂蛋白Ａ，该成分主要为ＴＬＲ４所识别介导，但也有研究发现其表面存在多个ＴＬＲ２的配体。Ｃａｔｈａ．ｒｉｎａ等¨４Ｊ对流感嗜血杆菌肺炎鼠模型研究发现：①在体外试验，来自ＣＤｌ４和ＴＬＲ４缺失小鼠的肺泡巨噬细胞对ＮＴＨｉ的感染无免疫应答；而来自ＴＬＲ２缺失小鼠的肺泡巨噬细胞则存在较弱的应答。②经鼻内感染ＮＴＨｉ后，ＣＤｌ４和ＴＬＲ４皆缺失的小鼠肺内早期炎症反应衰减，且气道内细菌清除率明显下降。相比之下，ＴＬＲ２缺失小鼠肺内炎症反应无明显变化，在感染ＮＴＨｉ１０天后气道内细菌清除率稍有下降。因此，ＮＴＨｉ主要是通过ＴＬＲ４介导了天然免疫。Ｃａｔｈａｒｉｎａ等¨４Ｊ还通过建立ＭｙＤ８８缺失但无‘ｍⅡＩ（ＴＩＲｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇｉｎｔｅｆｆｅｒ－ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＢＰ）形成复合物。后者与单核细胞和巨噬细胞表面的膜性ＣＤｌ４相互作用，再与ＴＬＲ４结合，触发细胞内的信号传递。此外，ＴＬＲ４的激活还需要一种位于细胞膜上的髓样分化蛋白２（Ｍｙｅｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ一２，ｂｉＤ一２），该蛋白与ＴＬＲ４结合形成复合体ＴＬＲ４／ＭＤ－２，也是ＴＬＲ４与ＬＰＳ信号传导途径中的必需成份【６Ｊ。研究显示ＴＬＲ２也参与ＬＰＳ的信号传递。其可能参与螺旋体和卟啉菌属的信号传递【４｜。２．２革兰阳性菌革兰阳性菌细胞壁中的脂蛋白和脂磷壁酸具有较强的抗原性，且与细菌的致病性有关。研究发现在ＴＬＲｓ家族成员中，主要由ＴＬＲ２介导来源于革兰氏阳性菌的天然免疫应答。但是ＴＬＲ２的活性、配体特异性及信号转导特性取决于与ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｏｎ其它Ⅱ飓（ＴＬＲ６和ＴＬＲｌ）异二聚体的相互作用倒５。ＴＬＲ２胞浆区的二聚体不能诱导巨噬细胞产生细胞因子，但当ＴＬＲ２功能性地与ＴＬＲ６或ＴＬＲＩ配对后，可导致细胞因子的产生。２．３鞭毛蛋白鞭毛蛋白是从细菌鞭毛中获得的一种５５ｋＤ的蛋白单体，也是细菌的毒力因子，可被飞蝇、植物、哺乳动物的天然免疫系统所识别。越来越多的研究发现了ｒＩ＇【彤与鞭毛蛋白的相互作用及效应。Ｓｔｅｖｅｎ等［７］发现鞭毛蛋白以高度特异的方式结合在ＴＬＲ５的细胞外区域。研究发现，ＴＬＲ５在识别革兰阳性菌和革兰阴性菌的鞭毛蛋白后，能激活ＮＦ．ＫＢ，启动炎症反应和天然免疫应答。２．４细菌非甲基化胞嘧啶．腺嘌呤（ＣＯＧ）ＤＮＡ细菌ＤＮＡ与脊椎动物ＤＮＡ有多方面的不同。其中之一是细菌ＤＮＡ中存在随机机率的非甲基化胞嘧啶一腺嘌呤（ＣｐＧ）双脱氧核苷酸，其中９５％胞嘧啶为非甲基化；脊椎动物的ＣｐＧ中仅１０％一３０％胞嘧啶为非甲基化。研究发现ＴＬＲ９能识别细菌的ＣＯＧＤＮＡ，在其引起的细胞应答中发挥着重要作用。ＴＬＲ９主要表达于ＤＣ细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞、Ｔ细胞等，识别ｃｐＧＤＮＡ后，通过ＭｙＤ．８８依赖途径引起细胞活化，启动天然免疫应答旧Ｊ。万方数据

ｏｎｂｅｔａ，８干扰素Ｔｍ结构域衔接蛋白）突变的小鼠导的炎症反应，使Ａｂ在肺内得到有效清除。然而，与前述的革兰阴性菌天然免疫有所不同，ＴＩＢ２基因缺失的小鼠模型研究中，并未显示ＴＬＲ２与ＴＬＲ４的协同作用。该研究发现ＴＨｔ２基因缺失的小鼠在感染Ａｂ四小时后，肺内ＭＩＰ－２（巨噬细胞炎性蛋白．２）、ＭＣＰ－１（单核细胞趋化蛋白．１）和ＭＰＯ（髓过氧化物酶）的浓度较野生型对照组明显增高，之后的２４小时、４４小时，ｒＩＩ．Ｒ２基冈缺失模型组小鼠的肺内细菌明显少于野生型，故推测ＴＩＢ２途径似乎起削弱肺部炎症反应的作用，阻碍了肺内细菌的清除。３．５大肠埃希菌肺炎和肺炎克雷伯杆菌肺炎大肠埃希菌与肺炎克雷伯杆菌均为革兰阴性杆菌，为条件致病菌，是院内获得性肺炎的常见病原菌。大肠杆菌的ＬＰＳ为主要毒力因子，相关小鼠模型研究确认了其ＬＰＳ能通过ＴＬＲ４、ＣＤｌ４以及ＭＤ－２三者联合触发机体的天然免疫，促使肺内炎性细胞的聚集，肺组织及肺泡灌洗液中ＭＩＰ－２、ＴＮＦ－ａ和ＩＦＮ．丫等细胞囚子浓度模型，进行了ＴＬＲ４信号转导途径研究。目前认为ｎｕＦ是ＴＬＲｓ向下游进行信号传递的核心元件，参与了ＭｙＤ８８非依赖途径。研究发现，该小鼠模型在感染ＮＴＨｉ后肺内细菌数量增加，由此推测ＴＬＲ４在识别ＮＴＨｉ后主要是通过ＭｙＤ８８依赖性途径获得有效的天然免疫反应。因此，在流感嗜血杆菌肺炎中，ＴＬＲ４和ＣＤｌ４在早期炎症反应中对于ＮＴＨｉ的清除起了十分重要的作用。而Ｔ１８２虽然在一定程度上参与了天然免疫反应，但其清除ＮＴＨｉ作用远不及ＴＬＲ４。至于两者间的关系尚不十分清楚，ＴＬＲ２可能对ＴＬＲ４效应起协同作用。３．３铜绿假单胞菌肺炎铜绿假单胞菌肺炎病死率高。铜绿假单胞菌是医院内获得性肺炎的主要病原菌，也是呼吸机相关性肺炎的常见病原菌。其主要毒力因子包括Ⅲ型分泌型外毒素、磷脂酶Ｃ、蛋白酶、外毒素Ａ、ＬＰＳ和鞭毛蛋白【１５Ｊ。早期研究认为ＬＰＳ是引发铜绿假单胞菌肺炎天然免疫的主要毒力因子，其途径可能是ＴＬＲ４、ＴＬＲ２、ＣＤｌ４和ＭＤ一２参与的ＭｙＤ８８依赖传导路径。而事实上，研究发现ＴＬＲ４或／和ＴＩＢ２基因敲除小鼠感染铜绿假单胞菌后，仍存在炎症反应以及对细菌的清除能力，并未表现出因ＴＬＲ４和ＴＬＲ２的缺失导致严重的感染【１６Ｊ。因此提示ＬＰＳ通过ＴＬＲ４和１１２，２介导的天然免疫并非唯一途径，或者存在着ＬＰＳ以外触发天然免疫的毒力因子。而对缺失了ＭｙＤ８８基因的小鼠研究显示，炎症反应明显减弱，包括肺组织中ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、仆Ｂａ等因子明显减少且细菌菌落数增加，并以ＧＣＳＦ治疗后，炎症反应增强，细菌清除率及患鼠生存率明显提高【ｌ６Ｊ。验证了铜绿假单胞菌在被Ⅱ飓识别后通过ＭｙＤ８８途径触发了天然免疫。鞭毛蛋白是铜绿假单胞菌的另一毒力因子。研究发现铜绿假单胞菌的鞭毛蛋白能通过ＴＩＢ５介导的ＭｙＤ８８路径触发炎症因子（ＩＬ－６）的释放，使细菌得以清除，且与患鼠早期的死亡率相关【ｔ７，１８］。因此，通过ＴＬＲ５介导的炎症反应或许是铜绿假单胞菌肺炎主要的天然免疫途径之一。３．４鲍曼不动杆菌肺炎鲍曼不动杆菌（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃ．ｔｅｒ的增高㈨２０，但病原菌的清除与此不相关。而近期Ｊｅｙａｓｅｅｌａｎ等【２“研究发现，ＴＩＢ４在识别大肠埃希菌后，通过ｒｒＲＩＦ＇，即ＭｙＤ８８非依赖信号传导途径能快速清除肺内菌株，从而有效控制细菌的扩散。可见，对其天然免疫过程的认识仍存在争议。肺炎克雷伯杆菌的小鼠模型研究中发现ＴＬＲ４介导的信号传导在肺内炎症早期起作用，并调节大部分相关基因的表达，与患鼠生存率相关［２２］。病原菌在被ＴＬＲｓ受体识别后主要是通过ＴＩＲＡＰ（包含ｒ１１Ｒ功能域的受体蛋白），即ＭｙＤ８８非依赖信号传导途径介导了炎症免疫应答【２３Ｊ。然而，近期研究则提示野生对照小鼠经鼻感染肺炎克雷伯杆菌后，肺内的树突状细胞大量表达ＴＬＲ一９；而１ｒＩ．Ｒ９缺失的小鼠在感染细菌后，其肺内、血液和脾脏中的菌落数明显升高，肺内树突状细胞的趋化和成熟明显受损，且影响丫肺内巨噬细胞、ＮＫ细胞和Ｔ细胞等的活性，这可能是其死亡率较野生型对照组增高的原因【２４Ｊ。目前，对ＴＬＲ９与细菌感染关系的研究尚不多见，可作为进一步研究的切入点。４结论和展望天然免疫在感染性肺部疾病中的作用逐渐受到人们的重视。其中Ｔｏｌｌ样受体作为一种重要的ＰＲＩＬｓ可识别多种ＰＡＭＰｓ，通过刺激信号的级联反应诱导炎症介质的产生，在细菌性肺部感染的炎症反应中起重要作用。对ＴＬＲ的研究有助于深入对感染性疾病的发生发展过程的认识，更重要的是，为抗感染治疗，特别是ｂａｕｍａｎｎｉｉ，Ａｂ）为革兰阴性菌，占呼吸机相关性肺炎病原菌的１５％一２５％，其感染病死率高达７５％Ｌ／９Ｊ。Ｋｎａｐｐ等【１９Ｊ建立了ＣＤｌ４和ＴＬＲ４基因皆缺失以及Ⅱ彪基因缺失的两种小鼠模型，研究Ａｂ引起天然免疫的途径，结果确认了鲍曼不动杆菌的ＬＰＳ能激发机体的天然免疫，并证实ＬＰＳ主要通过ＣＤｌ４和ＴＬＲ４介万方数据

型基燮笠坠！！搓量签塑盟叠塑堕：睦壁鎏笪婴窒鲎屋箜！翅重症感染的治疗提供了新的思路，以ｒＩＩＲ及相应的信号转导途径研究为理论基础，尝试寻求新的治疗方１ｌ１７２：３１３２－３１３８．Ｂｒ锄ｇｅｒＪ，ＫｎａｐｐＳ，ＷｅｉｊｅｒｐｏｓｉｔｉｖｅＳ甜耐．Ｒ０ｌｅ０ｆｔｏｌｌ－ｈｋｅｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｉｎ法。目前有关治疗的研究主要是针对ｒⅡ斛，例如：①ｃＤｌ４为ⅡＲ４的重要配体。ｃＤｌ４单克隆抗体通过下调ⅡＲ４介导的炎症反应，减少了小鼠因过度炎症反应所引起的脏器衰竭，最终有效降低死亡率Ｌ２５Ｊ。其工期临床试验初步显示重组的ｃＤｌ４单克隆抗体具有良好的耐受性，不诱导相应抗体，不加重细菌感染嘶Ｊ。目前，该抗体正在对重症感染合并急性肺损伤的患者进行Ⅱ期临床试验［驯。②ＭＤ２片段也为Ⅱｆ１４发挥作用所必需。动物试验发现细胞外可溶性ⅡＲ４联合可溶性ＭＤ２片段能在细胞外结合ｕ）Ｓ中的脂质Ａ，抑制１５１４１３１２ａｎｄ铲Ⅻ一ｎｅｇａｔｉｖｅＦ，ＪａＩｌ】ｅｓｒｅｃ印ｔｏｒ４ｉｎ孕锄一ＩＩｌｉｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｆ＆ｔＩⅢｍ，２００４；ｃ伽ｍｂｕｔｅｓｔｏａ１１．７２（２）：７８８．７舛．ＭａｒｋＣ，ｓａｎｄｒｉｎｅＣ村ⅡＺ．７ＩｂＵ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｄｅｆｅｎｃｅａｇａｉｎｓｔｎｅ啪０ｌｙｓｉｎ－ｄ曲ｃｉｅｎｔｐｎｅｕｒｎｏｃｏｃｃｉ［Ｊ］．ｃｅｌｌｕＩａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏ留，２００８；ｌＯ（１）：２３７—２４６．Ｍｏｅｎ８Ｌ，Ｖｅｄｌａｅｇｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ４ａＩ】ｄｐｏｌｙ唧ｈｉｓｍｓＪ，Ｐｉ甜ｋｍ以以．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ２锄ｄＴ０Ⅱ一ｌｉｋｅｉｎｉｒｗａｓｉｖｅｐｎｅｕｎｌｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｉｃｍｂｅｓＩｎｋｔｉｏｎ．２００７：９：１５—２０．Ｃ柚耐ｍＷ，Ｓ鲫ｄｒｉｎｅＦ，Ｎｉｃ０山ｅｉ“ｇＡ班ｎｆ．１１ｌｅＭｙＤ８８一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ｂｕｔｉｓｎｏｔＭｙＩ）８８一ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ｐａｔｈｗａｙ“‘ＩＵＨｓｉ印“ｎｇＮ０ｎｔｙｐｅ出ｌｅＨａｅＩｍｐｈｉｌｕｓｉｎｎｕｅｎｚａｅｆｍｍｔＩｌｅｉｒｎｐ叫ａＩｌｔｉｎｃｌｅａｒ－Ｉｍ－ｌＩｌｏｕｓｅｌＩｌｌｌｇ…．Ｊｖｅｒｓｕｓｎｕｌｎｏｌ，２００５：１７５：６０４２－６０４９．Ｖｉｖｉ锄ｅＢ，ＡｍｄｓｈａＶ，ｓｕｄ｝ｌａＫｄ列．１１１ｅｍｌｅｏｆｎａｇｅｌｌｉｎｍ（吨ｉｌｉｃｙｉｎａｃｕｔｅ】ｌｕｌｇｄｉｓｅａｓｅ２００７：１９６：２８９－２９６．１６ｃ鲫ｓｅｄｂｙｐｓｅｕｄ舢埘ｌａｓａｅｒｕ西ｎｏｓａ［Ｊ］．ＪＩＩｌｆ＆Ｄｉｓ，ａｒｅｎｏｔＩ用与细胞壁上的ＴＬＲ４结合，遏制了由内毒素引起的肺部炎症【引。③啜Ｋ．２４２，即一种ⅡＲ４信号传导抑制剂，对重症感染患者的治疗研究也已进入双盲对照Ⅲ期临床试验阶段【引。尽管，目前对ＴＬＲ识别和介导的免疫应答有了初步了解，但ＴＬＲ和感染性疾病的关系中许多环节尚需深入研究。例如，进一步明确不同ＴＬＲ亚型对不同细菌的作用；ＴＬＲ与不同病原菌易感性；以及ⅡＲ在感染性疾病不同阶段，对炎症反应控制和发展的影响等等。ＲｅｕｂｅｎＲ。ＶｉｖｉａｎｅＢ．ＭｉｃｈｅｌＨ耐口ｆ．７ⅡＪｂ２ａｎｄ４ｔ０ａｃｕｔｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｈｙｐｅｒｓｕｓｃ印ｔｉｂｉｌｉｔｙｐｓｅｕｄ０瑚ｎａｓａｅｎｌ舀ｎｏｓａ】ｕｎｇｉｎｆ＆ｔｉ蚰ｓ［Ｊ］．ＪＩＨｍｍｏｌ，２００５：１７５：３９２７—３９３４．１７ＦｈｉｌｌｅｔＶ，Ｍｅ由ａ１１ｅｉｎｔｌｌｅｓ，ＭｏｎｄｏｒＩ甜口ｆ．ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｎａｇｅｌｌａｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａｒｅｃ印ｔｏｒ５ｒｅｃｏ舭ｉｄ册０ｆｌＪｊ．ＰｒｏｃＮａｄＡｃ删ｓｃｉＵＳＡ，２００６：１０３：１２４８７－１２４９２．１８ＳｋｅⅡ℃ｔｔｓＪ，ｗｉｌｓｏｎｉｎｔｈｅｃＢ，Ｉｊｇ舀ｔｔｈｏｓｔＨＤ甜ｏｆ．Ｒｅｄｕｎｄａｎｔ１’ｏｌｌ－ｌｉｋｅｔｏｒｅｃ印ｔｏｒｓｉ朗ａｌｉｎｇＡｍ１９ｐｕｈｎ伽ａｒｙｒｅｓｐ伽ｓｅＰ‘圯ｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒＩ】百ｎｏｓａ［Ｊ］．０ｆＪＰｈｙｓ“ｈｍｇＣｅｕＭｏｌＰＩｌｙｓｉｏｌ，２００７；２９２：１３１２一【３２２．Ｋｎ印ｐＳ，Ｃ柚商ｎａＷ，Ｓａｎｄｒｉｎｅｔｏｕ—ｌｉｋｅＲｅｓｐｉｒＦ以甜．Ｄｉ雎”ｅｎｔｉａｌ“ｅｓａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒＣＤｌ４蚰ｄＪｒｅｃ印ｔｏｒｓ４锄ｄ２ｉｎ姗】ｒｉｎｅｐｎｅ唧ｏｎｉａｌＪｊ．ＡｒｎＣ血ＣａｒｅＭｅｄ，２００６；１７３：１２２—１２９．ｐａｔｈｗａｖ２０Ｊ锄ｅｔＳ，ＣｈａｌｌｅｓＷ，ＧｕｓｔａｖｏＭ甜耐．ⅡＲ＿４ｎｏｔｒｒｌｅｄｉａｌｅｓｔｌｌｅｉｎｎ帅．ｐｎｅ唧砌ａｌＪＪ．ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｒＩｌａｉｎ．ｃｏｎ一ｒｎａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｒＩｓｅｂｕｔＡｍｂａｃｔ舐ａｌｅｌｉＩＩｌｉｎａｔｉ蚰ｉｎＥ．ｃｏｌｉＪＰｈｙｓｉｏｌｈｌｎｇｃｅＵＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００５；２８９：７３１—７３８．ｓ５参考文献１ＨａｓｈｉｒｎｏＩｏ２ｌＪｅｙａｓｅｅｌ锄ｓ，Ｙ０ｕｎｇｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＫ，№ｓｌｅｒＭＢｅｆ越．Ｔ０ｌＬ／ＩＩ，１ａｄ印ｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇｉｎｎａｔｅｉｍｒｒｎｍｅＩＦ＇Ｎ－ｋｔａ（删Ｆ）－ｍｅｄｉａｌｅｄｓｉ印ａｌｉｎｇＣ，Ｈｕｄｓ∞ＫＬ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＶ甜耐．．１１ｌｅ７ＩＵｌｆｂｒｄｏＩｓａｌ－ｖｅｎｔｒａｌｇｅｎｅｏｆＤｒｏ鲫ｐｈｉ—ｔｏ伍ｂｕｔｅｓｔｏｌａ’呷ｉｒｅｄ２ｅｍｂｒｙ觚ｏｐｏｌａｒｉＩｙ，ａｐｐｅａｒｓｔｍｎｓｍ锄ｂｒ蛐ｅｐｍｔｅｉｎ【Ｊｊ．ｃｄｌ，１９８８；５２（２）：２６９—２７９．ＭｅｄｚｈｉｔｏｖｅｔＰ，Ｈ１ｌｄｂ１ⅡｔＰ，Ｊ蚰ｅｗａｙＣ拼耐．Ａｈ眦ｍｈｏｍｏｌｏ剐ｅｅｎｃｏｄｅａ２２ｏｆｌｈｅｐｎｅ啪０ｎｉａｌＪＪ．ＪＪｉｌｌＲＳｃｈ岍，Ｅ瑚ａ４Ｉ㈣０１，２００７；１７８（５）：３１５３—３１６０．ｅｘｐ矗ｍ即ｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇｄｕｒｉｎｇＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＹ，ＰａｔＢｙｒＩｌｅ耵耐．Ｃｅｎｔｒａｌｍｌｅ０ｆＴｏｕ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ呻ｉｌａ’ｒｏｌｌＫｉｒＩｌｂｒｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ蛐ｄｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｉｎｐｎ唧０ｎｉａｃ删ｓｅｄｂｙｇｍｍ－ｐｍｔｅｉｎｓｉ印ａｌｓａｃｔｉｖ撕ｏｎ０ｆａｄ印ｔｉｖｅｉＩｎ咖ｌｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａ—２３ｎｅｇａｔｉｖｅｈａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｉｎｆ＆ｔｉｏｎ＆ＩⅡ脚ｕｎｉｔｙ，２００５（１）：５３２—５４５．Ｊ，ＳｃｏｔｔＫ，ＭａｓａＩｌｉｍＹ眦甜．‘ｒｏｌＬ／ＩＬ广１Ｒｄｏｒｎａｊｎ－ｃｏｎｔａｊｎｉｎｇａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：３９４—３９ｒ７．３Ｄ，ＢｅｕｔｌｅｒＢ．ＴｈｅＳａＩＩｌｉｔ｝ｌａⅡ】ｂｙｅｖｏｌｕｔｉｏｎ锄ｄ鲫ｅｔｉｃｓｏｆｉ衄ａＩｅｉ咖ｕＩｌｉｌｙｌＪｊ．ａｄ印ｔｏｒｔｈｅｌｕｎｇｐｍＩｅｉｎ（．１１ＲＡＰ）ｉｓａｇａｉｎｓｔⅪｅｂｓｉｅＵａｃｒｉｔｉｃａｌｍｅｄｉａＩｏｒｂｕｔｎｏｔ０ｆ锄ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｐｓｅｕｄｏｌｒ－０ｎａｓｄｅＪｋｎｓｅｉｎＮａＩＲｅｖＧｅｎｅｔ。２００１：２：２５６．２６７．４ＳｕｓａｎｎａｌｌＫＬ，ＳｉｍｏｎｌｉｋｅＣａｒｅ５ｐｎｅ啪ｎｉａｅａｅｍ西ｎｏｓａｌＪＦ，ｍｍｅＢ拼耐．ｓｅｐｓｉｓｓｉｎｃｅｔＩＩｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＴ０Ⅱ一２４ｒｅｃ印ｔｏｒｓ：ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｃｅｐｔｓ觚ｄｔｈｅＩａｐ眦ｔｉｃ叩ｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｌＪｊ．ＣｒｉｔＭｅｄ，２００７；３５（５）：１４０４—１４１０．ｔｈｅＴ０ｌｌｏｆＩｍ岫ｏｌ，２００６；１７７：５３８—５４７．Ｂｈ粕Ｕ，Ｌ丑ｌｌ【ａｃｓＮＷ，０ｓｔｅｒｈ也ｅｒＪＪ眦缸．Ⅱ脚ｉｓｌＪＪ．ＪｔｉｖｅｉＩｌＩｌ砒ｅｉｍⅡＨｍｉｔｙｉｎｒｅｃ『Ｌｌｉｒｅｄｆｏｒｐｍｔｅｃ—ｏｆｄｅｎ—Ｇｒ锄．ｒｌｅ鲫ｉｖｅｂａｃｔｅｒｉ８ｌｐｎｅｕｒｒ啪ｉａ：ｒｏｌｅＩＩｌＡｂＮａ２ｉａＣ，ＭｏｉｍＫＢ，Ｌ肌Ｓ村耐．Ｒｅｄｕｃｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００７；１３１；１５５０．１５５６．ｋｌｗａｓａｋｉＫ，Ａｋａｓ｝ｌｉＳ，ｓｈｉｍａｚｕｆｏｒｆｏｒＩＩ】ｉｎｇｔｈｅＲｉｎｎａｒｒｌｒ腿ｆｏｒｙｌｕｎｇ２５ｄｒｉｔｉｃｃｅⅡｓ［Ｊ］．ＪＩⅢｕｎｏ】，２００７；１７９（６）：３９３７—３９４６．ｔＩｅａ【Ⅱｌｅｎｔｓｃ｝ｌｉｍｋｅＪ，ＭａｔＩｌｉｓｏｎＪ，Ｍ０蛹ｅｗｉｃｚＪ以ｎｆ．Ａｎｔｉ—ＣＤｌ４ｂｅｎｅ６ｔａｆｔｅｒｉｎｖｉｖｏｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏ６ｄ矗．Ｉｄｅｎｔｉ６ｃａｔｉｏｎＴＬＲ４一ＭＤ－２０ｆｒｎ肌ｓｅＭＤ－２ｒｅｃｏｇ－ｒｅ－ｐｍｖｉｄｅｓｔ｝ｌｅｒａｐｅｕｔｉｃＮａｔｌ２６Ａｃａｄｅｎｄｏｔ帆ｉｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃｉｎｒｅｓｉｄｕｅｓｎｉｚｅｄｉⅡｌｐｏｒｔ肌ｔｃｅⅡｓ碰如ｅｃ伽叩ｌｅｘｓｃｉＵＳＡ，１９９８；９５：１３８７５・１３８８０．ｂｙａｍｉ－７ＩＵＭ－Ｍｎ２ｏｎａｒＩｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａｎｄｆｏｒｂｙｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓＨｍｎｏｌ，２００３；１７０：４１３彻．７ＳｔｅｖｅｎＢＭ，ＰｉｌｌｉｐｍｏｕｓｅⅡ』Ｈａｌａｌｌｉｎｅ．ｓｃ蛐ｉｎｇｃｏ止而ｎｇｒ肌ｔａｇｅｎｅｓｉｓ【ＪＪ．ＪｓｅｑＬｌｅｎｃｅｉｎｕ】Ｓ∞ｄｔａｘｏｌＲｅｉｎｈａｒｔＫ，ＧｌｕｃｋｖｅｒｅＴ，Ｉｊ殍衄ｂｅＩｇＪ钟耐．ＣＤｌ４０ｆａｒｅｃｑ）ｔｏｒａ０ｃｃｕｐ锄ｃｙｓｅ—ＩＩＩＩ—ｓ印ｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｐｈａｓｅＩｄｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｗｉｔｈｃａｒｅｒｅｃ伽＿ｌｂｉｎ跚ｔ出ｍｅｒｉｃＭｅｄ，２００４；３２：１１００－ｃＤｌ４ＩｎｏｎｏｃｌｏｎａｌＲＨ反ｏｆ．Ｉｄｅｎｔｉ６ｃａｌｉｏｎ０ｆａａｒｎｉｂｏｄｙ（ＩＧｌ４）［Ｊ］．ｃｒｉｔＷ，Ｒｏｙ５ｈｕ—ｎａｇ—２７１１０８．Ｂ０ｃｈｕｄｒ咖Ｔ０ｌｌ・ｌｉｋｅｅ１１ｉｎ８ｒｅｃ印ＩｏｒｓｒｅｑＩｌｉｒｅｄｆｏｒ山ｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆＧ姗＿ｎｅｇａｔｉｖｅＰＹ，ＣａｌａｎｄｒａＴ．Ｐａ山噼ｎｅ幽ｏｆｓｅｐ豳：Ｎｅｗｃ咖ｃｅｐｔｓ蛐ｄｉ唧ｌｉ．ｆｏｒ缸ｔｕｒｅｔｒｅａＩＩＩｌｅｎｔｌＪｊ．ＪＢ“ｃｈｅＩＩ】ｉｓｔｒｙ，２００３；２７８（２６）：２３６２４—２３６２９．Ｍ．Ｔｈｅｃａｔｉ∞ｓ２８ｌＪＪ．ＢＭＪ，２００３；３２６：２６２－２６６．Ｊ锄舱ｓＬ，Ｄｅｒ｛ｅｋ叩ｔ｝ｌｅｇｌｌｔｉｍｎｌｕｎｏｐｈｙｓｉｏｌｏ百ｃａｌｉ瑚ｐａｃｔ０ｆｂａｃｔｅｄａｌＣｐＧＤＮＡＣＩｉｓｔ以ｌｌＤＰ，ＯｐａｌＳＭ．ＲｏｌｅｏｆＴ０Ⅱ一ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｉｒ＆ⅡｏｎａＩ】ｄｉｒＩⅡ肌．ＩＪＪ．Ｃ１ｉｎＣＩｌｉｍＡｃｔａ，２００６；３６４（１．２）：１—１１．ｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｐａｎｉｃｉｐａＩｅｓｐｎｅｕｒｒ－０ｃｏｃｃａｌｉｎ２９Ｉｌｉｔｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｌＪｊ．Ｄｍ铲，２００６；６６：１５－２９．ｒｅ—９Ｋ０ｅｄｅｌＵ，ＡｎｇｅｌｅＢ，ＲｕｐｐｒｅｃｈｔＴｄ甜．Ｔｏｕ—ｌｉｋｅｎｌｅｄｉａｔｉｏｎ０ｆＨ０ｎ舯ｅｉｃｅｐｔｏｒｓｉｍｍ岫ｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｅ珥）ｅｒｉＩＴｌｅｎｔａｌｍｅｎｉｎ西ｔｉｓＧ∞。ｓｕｓ锄ａ｜ｌＫ，ＡｎｎｅＢ酣耐．Ｓｅｖｅｒｅｓ印ｓｉｓ锄ｄＴｏｌｌ．１ｉｋｅｌＪＪ．Ｓｅ而ｎａＩｓｉｎＩｒｒⅢｍｏｐａｔｈｏｌｏ盱，２００８；３０（１）：２９舶．ｌＪＪ．Ｊ１０Ｉｒ㈣ｍＩ，２００３；１７０：４３８＿４４４．Ｓ，Ｃａ山ａＩｉｎａＷ，Ｃｃ唧ｅｌｉｓＥａｒｌｙｎｏｔ踟ａｐｐｉｎｔＩｌｅＶ甜耐．Ｔ０ｕ－ｌｉｋｅｒｅｃ印ｔｏｒ２ｐｌａｙｓａｍｌｅｉⅢ１珊Ｉ瑚砒ｏｒｙｏｏｎｔＩｉｂｕｔｅｔ０ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｒｎｕｄｎｅｐｎｅｕｒｎｏｃｏｃｃａｌ口ｌｅｌｍｌｏｎｉａｂｕｔＤｏｅｓａｎｔｉｂａｃｔｅＩｉａｌｄｅｆ钿ｓｅｌＪｊ．ＪＩｒ啪ｕｎ０１，２００４；［收稿２００８一０９．２６修回２００８—１１—２２］（编辑许四平）万方数据