2024年4月1日发(作者：)
第
27
卷第
2
期
2021
年
4
月
载
人
航
天
Manned
Spaceflight
Vol.27
No.2
Apr.
2021
空间生物医学研究中的人体器官芯片研究进展
王小雪
^
2
,
3
，
李
飞
^
2
,
3
*
*
(1.
中国空间技术研究院航天神舟生物科技集团有限公司
，
北京
100080
；
2.
中国航天科技集团有限公司
空间生物工程研究中心
，
北京
100080
；
3.
北京市空间生物工程技术研究中心
，
北京
100080)
摘要
：
目前空间站开展微重力损伤的机制研究以细胞和动物实验为主
，
这与人体器官的功能结
构存在较大差异
。
器官芯片作为一种可以在体外模拟人体器官功能与结构的新技术
，
可有效
弥补细胞和动物实验的不足
。
综述美国空间芯片计划
，
涵盖从
2017
年至
2018
年项目征集期
间入选的
9
个器官芯片种类
、
结构及与地面疾病的相关性
;
介绍已实现在轨实验的心脏芯片
、
肌肉芯片
、
肾脏芯片
、
肠道芯片等器官芯片
，
着重介绍微重力环境下器官芯片研究进展及国内
开发的预期可应用于空间环境的肝脏芯片
。
最后对芯片在轨实验需要解决的技术挑战和发展
前景进行了展望
。
关键词
：
器官芯片
；
微流控芯片
；
组织工程
;
微重力
；
空间环境
中图分类号
：
R318.6
；
R854
文献标识码
：
A
文章编号
：
1674-5825
(
2021
)
02-0252-10
Progress
of
Human
Organ-on-chip
in
Space
Biomedical
Research
WANG
Xiaoxue
1
，
2
,
3
,
LI
Fei
1
，
2
,
3
*
(
1.
Shenzhou
Space
Biotechnology
Group
,
China
Academy
of
Space
Technology
,
Beijing
100080
,
China
；
2.
Space
Bioengineering
Research
Center
of
China
Aerospace
and
Technology
Corporation
，
Beijing
100080
，
China
；
g
Space
Bioengineering
Technology
Research
Center
，
Beijing
100080
，
China
)
Abstract
:
The
studies
on
injury
mechanisms
induced
by
microgravity
on
the
space
station
are
com
monly
based
on
cultured
cells
and
animals
nowadays.
However
，
these
models
are
significantly
differ
ent
from
the
functional
structures
of
the
human
organs.
A
novel
technology
called
organ-on-chip
can
simulate
the
physical
and
chemical
function
of
human
organs
in
vitro
and
can
overcome
the
defects
of
cell
and
animal
models.
In
this
paper
，
the
current
progress
of
NASA-NIH
Tissue
Chips
in
Space
pro
ject
was
reviewed.
The
characters
，
structures
，
and
functions
of
9
different
types
of
organ-on-chip
sent
to
the
international
space
station
from
2017
to
2018
were
introduce
including
the
heart
chip
，
the
muscle
chip
，
the
kidney
chip
，
the
intestinal
chip
，
and
the
lung
chip
，
etc.
The
latest
research
pro
gress
of
organ-on-chip
experiments
in
the
microgravity
environment
was
highlighted.
Furthermore
，
the
current
progress
of
Lab-on-Chip
researches
in
the
China
space
program
was
introduced.
Finally
，
some
prospects
and
challenges
of
the
development
of
organ-on-chip
for
on-orbit
missions
were
put
forward.
Key
words
:
organ-on-chips
；
microfluid
chip
；
tissue
engineering
；
microgravity
；
space
environments
1
引言
长期空间环境暴露可显著增加航天员的健康
的原因是重力缺乏
、
辐射过量等多种复杂空间环
境因素
。
这些因素对航天员健康影响是多方面
的
，
包括但不限于:运动功能影响
，
如下肢肌肉萎
风险
。
航天员在空间微重力和封闭环境下会出现
多生理系统的加速老化症状
［
1
］
。
导致这些症状
缩
［
2
］
，
创伤后骨关节炎几率增加等现象
［
3-4］
;
心血
管健康危害
，
如心脏功能减低
［
5］
、
血脑屏障完整
收稿日期
:
2020-10-21
；
修回日期
:
2021-02-25
基金项目冲国航天科技集团有限公司自主研发项目
(HTKJZY201801)
第一作者
:
王小雪
，
女
，
硕士
，
高级工程师
，
研究方向为空间生物装置开发及空间生物机制研究
:
xiaoxuewang2008@
*
通讯作者
：
李飞
，
男
，
博士
，
咼级工程师
，
研究方向为空间生物装置研制
。
:
lifei_spacebioteth@
第
2
期
王小雪
，
等
.
空间生物医学研究中的人体器官芯片研究进展
253
性被破坏等⑹
；
免疫功能损伤
，
增加肺部感染几
率
［
7-8
］
,
增加航天员结肠炎易感性等⑼
。
因此深
2
美国空间芯片计划
2016
年
,
美国国家转化科学促进中心
(
National
Center
for
the
Advancement
of
Translational
Science
，
入研究航天员在轨生理病理功能变化
,
完善预防
和治疗方案
，
是保障航天员健康的重要手段
。
但
是
，
空间实验条件存在局限性
，
对航天员自身进行
在轨多器官水平的研究非常困难,而地面研究又
NCATS)
与国际空间站美国国家实验室
(ISS
National
Lab)
共同发布了总投资
1100
万美元的太
缺乏空间环境的特殊性
［
10
］
。
因此
，
目前关于空间
环境对健康影响的机制研究多采用细胞和动物模
空芯片计划
,
提出在
2017
年〜
2018
年筛选多种器
官芯片
,
探索可在国际空间站开展的器官芯片技术
型
。
但细胞模型从功能
、
结构上缺乏人体器官的
应用研究，
并在轨测试潜在的治疗方法和新药
［
21
］
。
复杂性
,
不能真实模拟组织环境
;
而动物模型由于
种属差异
，
缺乏人体内某些关键的酶或分子通路,
可能影响空间医药实验结果的准确性
。
器官芯片
(
Organ-on-chips)
是一种基于微流
控技术模拟人体器官的复杂微结构
、
微生理功
能的仿生系统
,
也叫组织芯片
(
Tissue
Chips)
或
微生理系统
(
Microphysiological
Systems
)
［
11
］
。
开
发器官芯片的初衷是在体外构建接近生理功能
的器官组织结构
,
用于为药物临床前功效和毒
性研究提供合理有效的替代方法
［
12
］
。
器官芯片
相对于细胞和动物实验的研究具有诸多优势
:
①
器官芯片的出现突破了体外细胞模型的孤立
性和单一性
［
13
］
;
可以高度模拟在体器官功能
,
还
可以实现器官内细胞间的相互作用
［
14
］
;
微流控
控制的灌流系统可以动态控制细胞的系统环
境
［⑸
。
这些优势都是体外静态培养细胞模型远
不具备的
。
②器官芯片改善了动物模型低通量
的缺点
［
16
］
,
现有的器官芯片可以实现高通量
、
高
重复性的活细胞微工程系统
,
同时可以在线检
测数百个平行的微器官功能和反应
［
17
］
o
③
器官
芯片可以高度模拟不同器官微环境的复杂性
,
研究者可将多种器官芯片联用
,
实现
“
人体芯
片
”
(
Human-on-chip)
的功能
［
18
］
。
目前已报道的
器官芯片包括骨骼
、
皮肤
、
软骨
、
肾脏
、
大脑
、
心
脏
、
骨骼肌和肠道等
［
19
］
。
器官芯片由于其可靠性
,
高通量和体内相
似性的特点
,
非常符合航天器在轨开展生物研
究的需求
。
美国已实施了
“
空间芯片
”
(
Tissue
Chips
in
Space)
计划
,
涉及多种器官芯片的在轨
研究
［
20］
o
我国的器官芯片开发也走在世界前
列
,
目前已开发出适合空间站使用的器官芯片
。
本文针对国内外空间站使用器官芯片的研究进
展进行综述
。
太空芯片计划的实施分为
2
个阶段
:
第
1
阶
段
(
第
1
年
)
，
研究人员将在地面实验室开发器官
芯片系统
，
然后
NASA
将提供一次在轨
1
个月的
空间站飞行实验
,
对芯片系统进行在轨验证
;
第
2
阶段
(
第
2
年〜第
3
年
),
NASA
再次提供在轨实
验机会
，
将首次任务中开发的疾病模型芯片应用
到新药物和新治疗方法的测试中
;
第
3
阶段
(
第
4
年
)
进行数据整理和文献发表
,
具体流程见图
1o
项目运作模式是科研单位
,
如大学和研发型公司
负责芯片的开发
;
与空间站对接供应商如
Space
Tango
、
BioServe
等公司合作
，
使芯片项目实现标
准化
、
自动化和轻量小型化
［
22
］
。
图
1
空间芯片项目开展流程
Fig
・
1
Tissue
Chips
in
Space
project
timelines
2017
年〜
2018
年
,NCATS
公布了
9
个芯片项
目入选太空芯片计划
［
23-24
］
o
2018
年
12
月
，
免疫
系统芯片作为首个器官芯片入轨实验
。
2019
年
5
月
，
4
个器官芯片登上国际空间站
。
2020
年
3
月
和
12
月
,
分别有
42
个器官芯片进入国际空间站
开展研究
(
表
1)o
2.
1
免疫系统芯片
微重力环境可以加速航天员的免疫老化效
应
,
与地面人体免疫系统老化效应类似
［
25
］
o
这种
免疫老化的特征之一是体内
CD8
+
记忆
T
细胞
TEMRA
亚群的比例显著增加
，
这些细胞的积累可
能会增加常见的全身炎症反应
，
引起免疫老化效
应
［
26
］
o
为了研究微重力环境对航天员免疫老化
254
载人航天
表
1
空间芯片计划入选器官芯片信息
Table
1
Tissue
Chips
in
Space
Project
details
第
27
卷
资助项
目年份
序号
1
2
芯片名称
免疫系统芯片
肾脏芯片
申请单位
加州大学
空间站对接供应商
Space
Technology
and
Advanced
Research
Systems
BioServe
首次入轨时间
2018.
12
2019.
05
2019.
05
2019.
05
2019.
05
2020.
03
2020.
12
2020.
03
2020.
12
华盛顿大学
费城大学
Emulate
公司
2017
年
3
4
肺感染芯片
血脑芯片
Space
Technology
and
Advanced
Research
Systems
Space
Tango
Techshot
5
1
2018
年
软骨
-
骨
-
滑膜关节芯片
肠道芯片
肌肉芯片
心肌芯片
心脏芯片
MIT
大学
Emulate
公司
Space
Tango
Space
Tango
2
佛罗里达大学
华盛顿大学
斯坦福大学
3
4
BioServe
BioServe
效应
,
Schrepfer
等
［
27
］
采用免疫系统芯片模拟微重
力下的免疫系统应答
。
该项目研发的免疫系统芯
片采用聚二甲基硅氧烷
(
P
olydimethylsiloxane
,
PDMS)
制成
,
其核心结构为
3
条平行并紧密相邻
铸而成
，
整体模块的顶部和底部分别与玻璃和聚
碳酸酯粘合
。
2
片
PDMS
模块中间组装硅酮隔膜
和微纤维形成微流控通道
,
通道表面经等离子体
处理并预敷
I
型鼠尾胶原蛋白
,
形成灌注通道结
构
。
通道尺寸与人体近端小管尺寸接近
。
的微流控通道
，
每个通道具有独立的灌注缓冲池
,
通道之间由半透膜或者基质胶分隔
。
将
CD8+T
淋巴细胞
，
间充质基质细胞和血管内皮祖细胞在
构建肾脏器官芯片的方法是接种人
PTEC
细
胞至通道内
，
细胞生长可自组装形成三维管状结
构
。
通道内的三维管状细胞之间形成基底外侧交
各自通道内培养
,
形成具有分子信息交换条件的
“
半三维
”
结构
。
项目第
1
阶段是在正常重力和模拟微重力条
叉结构
,
具有体内肾小管上皮极化结构的特征
,
并
且表达肾脏转运关键蛋白
，
具有与体内相似的有
件下
，
开展对
CD8+T
细胞与干细胞共培养的研
机溶质转运能力
。
芯片中的近端小管部位具有将
25-OH
维生素
D
3
代谢成生物活性物的能力
，
可以
究
;
第
2
阶段在轨评价
CD8+T
细胞分化为
TEMRA(
CD8+
effector
memory
RA
)
细胞的能力
，
模拟与体内相似的维生素
D
代谢途径
，
用于航天
研究微重力下衰老的免疫细胞对干细胞功能的影
员骨骼脱钙和肾脏功能的相关研究
。
该项目开发重点是在轨小型化研究
。
项目第
1
阶段搭载的
24
个芯片系统与配套的管路
、
泵等
响
。
该芯片已于
2018
年
12
月通过
SpaceX
公司
的发射任务送往国际空间站
。
2.
2
肾脏芯片
结构原体积为
1350
Lo
为了满足飞船有限的搭载
航天员长期在轨生活可以引起肾近端小管活
资源
，
工程人员重新设计了管路
,
将后续的发射装
载体积压缩至
45
L
［
31
］
。
2.
3
肺部感染芯片
化维生素
D
的能力下降
［
28
］
，
进而引起骨骼脱钙和
肾脏脱水等健康问题
，
甚至导致蛋白尿
、
肾结石等
急性症状
，
且症状进展较地面环境更加迅速
［
29
］
。
长期微重力暴露和封闭空间站内的多种微生
为了研究空间环境对肾脏近端和远端小管上
物菌群会扰乱航天员的免疫系统
,
使其在轨受感
染机会增加
。
而其中的铜绿假单胞菌
，
会显著增
加免疫受损的航天员肺部感染几率
［
32
］
。
现有的
皮极化结构
(
如离子和溶质转运蛋白
)
的影响
，
Himmelfarb
［
30
］
构建了基于人近端肾小管上皮细胞
(
Proximal
tubular
epithelial
cell
,
PTEC
)
的肾脏芯
动物和细胞模型很难模拟感染后肺部毛细支气管
片系统
，
并利用该系统研究了长期微重力暴露对
中多种细胞之间复杂的相互作用
，
以及感染后多
器官交互的整体免疫反应
［
33
］
。
为了研究航天员
肺部感染后的免疫反应机制
,Huh
等
［
34
］
分别建立
肾近端小管内的维生素
D
生物活化能力的影响
。
该项目研发的肾脏芯片由
2
片
PDMS
模块叠合浇
第
2
期
王小雪
，
等
.
空间生物医学研究中的人体器官芯片研究进展
255
了气道芯片和骨髓组织芯片
，
并采用
2
种芯片联
屏障
,
在多种神经系统疾病中发挥重要的调节作
用⑶
］
°
微重力环境可以影响血脑屏障的内皮细
用的方法模拟微重力下肺组织感染
，
并研究肺感
染铜绿假单胞菌时骨髓中的中性粒细胞动员机
制
。
该项目开发的气道芯片和骨髓芯片均是双层
夹膜结构
(
图
2),
剖面结构类似
“
日
”
字形
，
包括
胞粘附分子和紧密连接蛋白水平
,
进而影响血脑
屏障的完整性
。
了解微重力对
BBB
正常功能和炎
性病变的影响
，
将促进与
BBB
有关的神经变性和
顶部和底部的微通道
，
中间层为多孔的
PDMS
膜
,
膜上下两面涂有
1
型胶原
，
便于细胞粘附生长
。
癌症等疾病的相关研究
，
并为药物发现提供新的
机制靶点
。
多孔膜上下通道内可以灌流培养基和空气
。
美国器官芯片商业化公司
Emulate
开发了适
用于在轨环境的血脑屏障芯片
，
用于了解微重力
图
2
气道芯片剖面示意图
Fig
・
2
Schematic
diagram
of
a
cross-section
through
the
small
airway-on-a-chip
气道芯片的实现方法是接种原代人气道上皮
细胞于多孔膜上表面
，
在上下两层微通道中灌流
培养基
，
并在上层通道内引入空气以促进气道上
皮细胞分化
。
在多孔膜的下表面植入原代人肺微
血管内皮细胞
，
直至上下表面组织融合形成完整
界面
,
这样的分层结构可以模拟气道的屏障功能
和纤毛活动频率
［
35
］
°
骨髓芯片的构建是在多孔
膜上表面接种骨髓基质干细胞
(
Bone
marrow
stromal
cells,
BMSC)
和原代人
CD34
+
细胞进行共
培养
，
分化形成由多种造血细胞
(
中性粒细胞和
红系谱系
)
组成的致密微环境
,
类似于在体骨髓
结构
。
多孔膜下表面和其连通的微通道腔表面上
接种人脐静脉内皮细胞
(
Human
umbilical
vein
en
dothelial
cell,
HUVECs)
,
用于形成血管腔结构
°
该芯片具有与人类骨髓类似的造血功能
，
同时可
以观察到炎症干细胞的迁徙作用
［
36
］
°
2
个芯片
可以通过通道串联
，
实现多器官联动研究
。
在项目第
1
阶段
，
研究人员开发与验证了骨
髓芯片和气道芯片
;
第
2
阶段
，
将采用骨髓芯片和
气道芯片联用的方法
，
在轨评价肺部感染后
，
中性
粒细胞从骨髓的动员情况
，
以了解微重力环境下
人体呼吸系统和免疫系统的影响
。
2.
4
血脑芯片
血脑屏障
(
Blood-brain
Barrier
,
BBB
)
是一种
由多细胞的神经血管单位组成的一个紧密的转运
对
BBB
正常功能和炎性病变的影响
［
38
］
°
在轨
BBB
芯片与肺部芯片的结构类似
。
由
上下
2
个微流控通道构成
，
中间由多孔柔性
PDMS
膜分隔开
。
膜的表面预铺了
1V
型胶原纤
维连接蛋白用于细胞生长
。
研究人员首先诱导多
能干细胞
(iPSC)
分化为星形胶质细胞和早期神
经祖细胞
，
并将这些细胞与其他神经祖细胞在芯
片上层膜上进行共培养
。
在芯片下层通道上
，
培
养星形胶质细胞
，
形成中空的血管样结构单层
。
该血管结构可表达与人血脑屏障类似的内皮标记
物
，
如
PECAM-1
、
Z0-1
等以及膜转运标志物
，
如
葡萄糖转运蛋白
(GLUT-1)
、
P-
糖蛋白
1(PGP1)
等功能分子
°
该器官芯片可以实现与人脑血管非
常相似的跨膜电阻
，
并准确预测药物的血脑通
透性
［
39
］
°
在轨
BBB
芯片将在空间站上采集不同时间
点的膜结构图像
、
生化指标
,
返回后进行细胞转录
组研究
°
以期提供一种微重力下新型的体外器官
研究平台
，
用于研究微重力对人体血脑屏障的影
响
，
并提供一种新型的基于微重力血脑屏障模型
的药物和治疗手段研发方式
。
2.5
软骨
-
骨
-
滑膜关节芯片
在轨航天员工作强度大
,
并且缺乏运动
,
因此
急性关节损伤几率很高
,
易发展为创伤后骨关节
炎
。
这种骨关节炎可导致软骨细胞死亡
、
组织降
解
、
囊肿形成等症状
［
40
］
°为了研究空间环境下创
伤后骨关节炎的机制和疗法
，
Grodzinsky
开发了
机械损伤的人体软骨
-
骨骼
-
滑膜组织共培养芯
片
，
在太空和地面建立急性关节损伤疾病模型
。
软骨共培养芯片采用柔性
PDMS
基质和聚乙
二醇
(
Polyethylene
Glycol,
PEG)
水性基质胶的细
胞共培养系统结合
，
形成模拟人源的软骨
-
骨骼
-
滑膜组织创伤性关节炎的芯片系统
，
用于研究急
256
载人航天
第
27
卷
性损伤后培养基中炎性因子的水平和候选药物在
急性关节损伤后降低细胞死亡
，
改善组织降解过
程的作用⑷
。
前期地面验证研究显示
:
机械性损伤和滑膜
组织炎性细胞因子水平升高两种因素共同导致了
软骨和软骨下骨组织中大量的细胞死亡
,
培养基
中炎性因子
IL-6
、
IL-8
、
TNF-a
和胺基聚糖水平升
高
，
伴随软骨降解
。
给与地塞米松后
，
显著降低了
图
3
肠道芯片剖面示意图
Fig
・
3
Schematic
diagram
of
a
cross-section
through
the
gut-on-a-chip
细胞死亡水平和胺基聚糖释放水平
［
42
］
。
该系统计划进入国际空间站进行在轨微重力
环境下软骨退化方面的研究
，
并将在可变重力平
台上进行创伤后骨关节炎和骨丢失引起的肌肉骨
骼疾病的相关病理学研究
。
2.6
肠道芯片
肠道菌群是维系消化系统正常生理功能的重
要微生物群
［
43
］
,
空间环境会破坏肠道菌群稳
态
［
44
］
并增加结肠炎几率
。
为了更好的了解空间
环境对肠道菌及免疫系统的影响
,
研究人员研制
了肠道细胞
-
免疫细胞
-
微生物的共培养芯片
，
在
空间环境下研究肠道对益生菌和致病菌
-
沙门氏
菌的免疫反应
。
该肠道芯片采用了器官芯片开发
公司
Emulate
开发的成熟商业芯片
［
45
］
。
肠道芯片由
PDMS
制成
（
图
3
）
,
横截面结构
分为左
、
中
、
右
3
部分
：
中间室由柔性多孔
PDMS
膜分为上下
2
层
，
预铺细胞外基质
（
Extracellular
matrix,
ECM
）
涂层
，
用于细胞培养
。
中间室的左
右两侧紧贴可机械形变的真空室
。
将人结直肠癌
（
Caco-2
）
肠上皮细胞培养于
PDMS
柔性多孔膜的
上表面
，
在柔性膜下层通道内加载培养基持续灌
注
,
真空室同时压缩中间室产生循环机械变形
,
用
以促进细胞形成肠道绒毛结构
。
这些绒毛结构与
传统静态单层培养的细胞相比
，
更接近肠道生理
结构功能
，
并可使细胞和益生菌肠道微生物长期
共培养
（
2
周以上
）
［
46
］
。
研究人员将肠道免疫细
胞
（
如人外周血单个核细胞
）
、
肠感觉神经元
、
致
病菌引入肠道芯片中
,
建立类似于人体肠道感染
的体外疾病模型
。
在轨实验的肠道芯片系统将配备实时荧光
成像系统
,
以实时观察微重力下肠道结构受到
感染后
的
屏
障
结
构
变
化
。
该
芯
片
将
用
于
研
究
空间独特环境下肠道的细胞
、
分子和免疫反应
的影响
。
2.7
肌肉芯片
空间失重环境会引起航天员肌肉
,
特别是下
肢肌肉萎缩
。
为保证肌肉力量
，
航天员会耗费大
量精力和时间进行抗阻训练
，
以防止肌肉质量下
降
［
47
］
。
早期模拟微重力研究证明,微重力会引起
肌肉细胞发育基因
Pax7
的表达水平显著下降
，
从
而引起肌肉中肌管数量减少
，
降低肌肉的质
量
［
48
］
。
这些现象与衰老引起的肌少症症状类似
。
因此
，
空间环境的肌肉芯片研究
，
可更好地模拟微
重力环境下肌肉衰老生理变化
。
为空间站芯片计划开发的肌肉芯片采用凝胶
基质构建立体培养的肌肉纤维结构
。
研究人员从
年轻的健康人和年老久坐志愿者体内分离原代人
类肌细胞
，
与胶原
/
基质凝胶混合物共培养形成
3D
肌肉纤维束
。
肌节
a-
肌动蛋白和
F-
肌动蛋白
的表达结果显示
,
芯片上培养的骨骼肌组织出现
了规则的肌节结构和成熟的肌管分化
。
将该芯片
连接电极刺激肌肉细胞
，
可通过肌柱位移来估计
电刺激引起的肌肉收缩力,评价肌肉功能
［
49
］
。
通过肌肉芯片和在轨显微实时影像技术联
用
,
可在轨采集肌肉收缩图像信息
,
检测肌肉收缩
力
。
研究人员计划研究不同人群的肌肉组织在微
重力下的收缩能力和肌肉强度变化
，
同时在轨测
试抗肌萎缩药物的药效与毒性
，
以开发抗肌少症
的新疗法及药物
。
2.
8
心脏芯片
早期在轨航天员人体实验和
2016
年
NASA
开展的空间站双胞胎实验结果显示
,6
个月以上
的空间站生活会造成心率降低
、
动脉压降低和心
输出量增加
,
这些结果促使科学家关注微重力下
的心血管健康
。
现阶段有关心脏的微重力研究多
采用小鼠和大鼠的心肌细胞培养模型
［
50
］
,
但是动
第
2
期
王小雪
，
等
.
空间生物医学研究中的人体器官芯片研究进展
257
物细胞培养很难模拟人类心脏的生理和结构功
能
。
最新研究中
，
采用人源诱导多能干细胞
(
Human
induced
Pluripotent
Stem
Cells
，
hiPSCs)
来
械刺激对改善太空中心脏功能
、
减轻微重力诱发
的心脏疾病的作用
,
并有助于推动新的治疗策略
研发
［
56
］
。
源的心肌细胞
，
实现了可在体外大量长期培养心
肌细胞的技术突破
［
51
］
。
基于人类干细胞来源的
3
我国开展的空间器官芯片研究
我国的器官芯片研究处于世界前列水平
，
已
心脏芯片项目已经进入在轨实施阶段
,
用于研究
微重力暴露后的心脏功能
。
1)
普通结构性心脏器官芯片
。
基本构成是
报道的有肝脏芯片
、
胰岛芯片和脑芯片等
。
随着
自有空间站的建立
，
我国也已开展适用于空间站
三维细胞外基质
(
Matrigel
或
3D-PEG
水凝胶
)
和
环境的器官芯片研究
。
其中诱导分化的心肌细胞团块
。
三维基质浸润在
不同培养条件的培养基中
，
用于诱导和营养心肌
组织
［
52
］
。
将人源诱导多能干细胞衍生心肌细胞
(
Human-induced
Pluripotent
Stem
Cell-derived
Car
diomyocytes
,
hiPSC-CMs
)
植入三维细胞外基质
中
，
培养形成三维心脏组织块
(
Engineered
Heart
Tissues,
EHT)o
培养的心脏组织具有成年心肌
组织的基因表达谱和超微结构
，
可以大量形成与
人心脏类似的肌节结构
［
53
］
。
普通结构性心脏芯片项目第
1
阶段采用
3
种
不同人种的外周血单核细胞
(
Peripheral
Blood
Monouclear
Cells
，
PBMCs)
分化多能干
-
心肌细胞
，
并将培养的三维心脏组织置于微重力环境下
，
研
究心肌减弱机制
;
第
2
阶段是在该芯片上测试常
用的心血管疾病药物
(
如
ACE
抑制剂
，
0
受体阻
滞剂和他汀类药物等
)
对微重力下心脏组织的保
护作用
,
并研究组织反应中的个体差异
,
用于探索
航天员心脏健康保障手段
。
2)
具有电生理功能的心脏器官芯片
。
现有
人源诱导多能干细胞衍生心肌细胞的局限之一是
分化后心肌结构表型缺陷
,
不具备成人心肌的结
构和功能
［
54
］
o
为克服这一局限
，
研究人员通过制
备导电膜层和模拟心肌外基质的波纹结构支架来
促进心肌组织发育,使其具有各向异性
。
种植在
波纹导电膜上的人胚胎干细胞分化成心肌细
胞
［
55
］
,
比不导电平面基质上的细胞在各向异性排
列上更有序
,
肌节更长
,
连接蛋白
(
Cx43
)
表达增
加
。
标志着心肌发育成熟的标志物如成人心肌标
志物
(
hMYH7
)
和心肌肌钙蛋白
T2
(
TNNT2
)
表达
量也显著增加
。
该芯片项目采用仿生波纹结构的导电支架促
进了心肌细胞的成熟和完全分化,生成成熟的三
维工程心脏组织
。
在轨实验将重点评估药物和机
赵远锦等
［
57
］
构建了国内第
1
个适用于空间站
和回转系统的肝脏芯片
。
微重力环境会引起肝脏
自身应激反应和药物代谢酶
(
如细胞色素
p450)
表
达的变化
，
从而导致肝脏对药物代谢和清除能力的
改变
，
增加在轨航天员用药毒性风险
［
58
］
。
适用于在轨研究任务的肝脏器官芯片外观设
计为抽屉式
，
具备易组装
、
可密封
、
可实现在线监
测的优点
［
59
］
o
研究人员采用手臂固定架模式构
建肝脏器官芯片
,
实现原代肝细胞和-血管内皮细
胞共培养芯片系统
。
构建方法是先在自制的中空
凝胶纤维外相上负载血管内皮细胞
，
随后在手臂
式固定架上制备中空纤维的三维支架
，
最后将添
加了原代肝脏细胞的海藻酸钠滴加到三维纤维支
架上
，
滴加氯化钙溶液
，
使其快速凝胶化
,
形成三
维血管化组织结构
,
实现体外肝小叶样微环境的
仿生制备
。
该肝器官芯片可很好的模拟肝细胞微环境
，
实现了部分原代肝脏细胞功能活性和特异性基因
表达
。
在药物毒性实验中
，
已验证了对乙酰氨基
酚的肝脏毒性
，
有望为空间环境下的肝脏药理学
研究提供技术支持
。
秦建华等
［
60
］
采用微蚀刻方法制备微柱阵列
结构的脑器官芯片
。
为了确保获得的自组装拟胚
体形态和尺寸的一致性
，
优化后的微柱直径和高
度分别为
1
mm
和
0.
8
mm,
间隙
50
»m
。
将人源
诱导多能干细胞种植于微柱结构中
，
并原位诱导
分化形成脑类器官
。
实验结果显示
，
脑类器官的
多能标志物
OCT4
和
NANOG
在分化的第
10
天减
少
，
第
30
天脑类器官中生成大量神经前体细胞
,
这些结果标志着多能干细胞在脑芯片中的自组装
与早期妊娠中脑发育的过程一致
。
秦建华等
［
61
］
还开发了基于人源诱导多能干
细胞的胰岛芯片
。
芯片结构包括平行的
PDMS
材
258
载人航天
第
27
卷
料的
3D
培养室
，
多孔膜和可灌注的流体通道层
。
该芯片可以持续培养胰岛类器官
60
天
。
实验证
明
:
灌注系统下的形成胰岛类器官与静态培养的
现有器官芯片比较见表
2o
4
小结与展望
长期微重力已被证明会加速多种疾病发展和
器官老化
,
高效的在轨生命科学研究
，
有助于保障
胰岛类器官相比
，
具有较高的胰腺
P
细胞基因表
达水平
,
并在葡萄糖刺激下胰岛素分泌水平更高
。
Table
2
芯片及
研发单位
表
2
现有器官芯片模拟功能
、
方法与结构和现状与难点比较
Comparison
of
functions
,
structures
and
technical
difficulties
ampong
current
organ-on-chips
模拟功能
构建方法与结构特色
研发现状与
免疫系统芯片
美国加州大学
模拟微重力环境下免疫老化
效应
采用
PDMS
构成
3
条平行紧密相邻微流
控通道
；
形成具有分子信息交换条件的
2018
年
12
月已送往国际空间站
“
半三维
”
结构
首阶段搭载
24
个芯片系统与配套
管路
、
泵等结构体积为
1350
L
；
后将
压缩至
45
L
肾脏芯片
美国华盛顿大学
两
PDMS
模块叠合浇铸
；
中间硅酮隔膜和
长期微重力对肾小管内维生
微纤维形成微流控灌注通道
；
接种人
素
D
生物活化能影响
;
可模拟
PTEC
细胞至通道内
，
细胞自组装生长形
维生素
D
代谢途径
成三维管状结构
两器官芯片皆双层夹膜结构
，
中层多孔
气道
-
骨髓组织芯片联用模拟
PDMS
膜
,
两面涂
I
型胶原便于细胞粘附
微重力肺组织感染
,
研究肺感
生长
;
芯片具造血功能
，
可观察炎症干细
染铜绿假单胞菌时骨髓中性
胞的迁徙作用
；
两芯片可通道串联
、
多器
粒细胞动员机制
官联动研究
肺感染芯片
美国费城大学
首先开发与验证骨髓芯片和气道芯
片
；
再采用骨髓和气道芯片联用法
在轨评价肺部感染后骨髓动员中性
粒细胞情况
，
研究微重力环境呼吸
和免疫影响
血脑芯片
美国
Emulate
公司
模拟脑血管跨膜电阻
，
并预测
血脑通透性
由上下微流控通道构成
，
由
PDMS
膜隔
开
;
膜面
IV
型胶原纤维连接蛋白用于细
胞生长
将在空间站采集相关数据后返地研
究
。
以提供新型微重力研究平台和
基于微重力血脑屏障模型的药物和
治疗手段研发新技术
软骨
-
骨
-
滑膜关
模拟研究急性损伤后炎性因
节芯片子水平和候选药物在损伤后
美国麻省理工
降低细胞死亡
、
改善组织降解
过程作用
学院
由柔性
PDMS
基质和聚乙二醇
(
PEG
)
水
性基质胶相结合
,
形成关节芯片
计划进入国际空间站进行在轨微重
力环境下软骨退化研究
肠道芯片
美国
Emulate
公司
芯片由
PDMS
制成
，
横截面分为左中右
3
模拟肠道生理结构功能
，
用于
部分
:
中间由柔性多孔
PDMS
膜分为上下
研究空间独特环境下肠道的
2
层
，
预铺细胞外基质
(ECM)
涂层
，
用于
细胞
、
分子和免疫反应的影响
细胞培养
，
中间室左右两侧紧贴可机械形
变的真空室
计划进行在轨实验
，
以实时观察微
重力下肠道结构受到感染后的屏障
结构变化
肌肉芯片
美国
佛
罗
里
达
大学
用于空间环境肌肉芯片研究
，
可更好地模拟微重力环境下
肌肉衰老的生理变化
采用凝胶基质构建立体培养肌肉纤维结
构
；
芯片连接电极刺激肌肉细胞
，
可通过
计划进行在轨实验研究
肌柱位移来估计电刺激引起的肌肉收缩
力
,
评价肌肉功能
心脏芯片
美国斯坦福大学
美国华盛顿大学
采用人源诱导多能干细胞
普通结构性心脏器官芯片
：
由三维细胞外
在轨实验将重点评估药物和机械刺
(
hiPSCs
)
来源的心肌细胞
，
实
基质和其中诱导分化的心肌细胞团块
激对改善太空中心脏功能
、
减轻微
现了可在体外大量长期培养
构成
重力诱发的心脏疾病的作用
。
基于
心肌细胞的技术
，
在轨实验用
具有电生理功能心脏器官芯片
：
制备导电
人类干细胞来源的心脏芯片项目已
于研究太空微重力暴露后的
膜层和模拟心肌外基质的波纹结构支架
经进入在轨实施阶段
，
用于研究太
促进心肌组织发育
，
使其具有各向异性
空微重力暴露后的心脏功能
心脏功能
构建原代肝细胞
-
血管内皮细
肝脏芯片
胞共培养芯片系统
，
可模拟肝
采用手臂固定架模式构建肝脏器官芯片
，
中国东南大学
细胞微环境
，
实现了部分原代
设计为抽屉式
，
具备易组装
、
可密封
、
可实
中国航天员训练
肝脏细胞功能活性和特异性
现在线监测优点
中心
基因表达
实现了部分原代肝脏细胞功能活性
和特异性基因表达
。
已在药物毒性
实验中经验证了对乙酰氨基酚的肝
脏毒性
，
有望为空间环境下的肝脏
病理学研究提供技术支持
第
2
期
王小雪
，
等
.
空间生物医学研究中的人体器官芯片研究进展
259
航天员的健康
。
独特的微重力环境
，
也拓宽了生
命科学研究的界限
。
器官芯片是一种非常适合应
Pathophysiological
Adaptations
to
the
Space
Environment[
J]
.
Front
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8
：
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Hosoyama
T
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Ichida
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Microgravity
influ
用于空间站条件的生物研究技术平台
，
可在体外
模拟人体器官结构和功能
，
填补
2D
培养系统或
ences
maintenance
of
the
human
muscle
stem/progenitor
cell
pool
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：
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the
tissue
level
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J
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Calcif
Tissue
Int
,
2001,68(
1)
：
1-10.
动物模型中无法实现的整体器官功能
，
同时具有
集约化
,
高通量的特点
,
很好地平衡了研究效率与
研究消耗
。
作为一种先进技术
，
空间站开展器官
[4
]
Li
Y
,
W
ang
Y
,
Chubinskaya
S
,
et
al.
Effects
of
insulin-like
芯片研究极具挑战
，
在
NCATS
资助的芯片项目
growth
factor-1
and
dexamethasone
on
cytokine-challenged
中
，
研究团队大多与空间服务供应商合作
,
使系统
设计符合
NASA
的飞行安全规范
，
同时解决设备
的小型化
、
自动化
、
密封性和与空间站接口对接的
系列问题
。
因此
，
器官芯片平台的开发是一个包
含设计
、
验证
、
整合
、
应用等多个环节的生物研究
计划
。
随着空间站和深空探测的发展
,
对在轨航天
员健康保障和在轨疾病治疗的需求越来越紧迫
。
伴随医学生物技术的进步,将会产生更多交叉学
科热点
。
首先
，
人工智能技术的快速发展带来医
学检测
,
特别是影像学检测的技术革新
,
在空间站
的全自动无人值守实验室中
,
人工智能医学影像
技术将极大的促进检测结果识别判定
，
减少主观
因素干预
，
人工智能影像技术与器官芯片技术的
结合
，
可以实现实时在轨预测实验进程
，
并通过机
器学习地面数据
，
加快在轨实验的效率
。
其次
，
高
通量高维度实验数据的产生
，
将对大数据分析技
术提出挑战
，
将下一代基因测序
、
多维流式细胞分
析
、
蛋白质组学
、
代谢组学等技术与器官芯片的联
合运用后
，
数据将以千兆每秒的速度产生,应对海
量级别的数据存储并进行有效分析
，
是航天任务
中硬件设备
、
软件和通讯技术支持需要解决的重
要问题
。
再次
，
器官芯片的小型化和密集化的发
展形势
，
已超过航天员人为操作能力
，
极其依赖在
轨设备的自动化水平
，
因此未来高效的器官芯片
集成研究对空间站设备的精密制造和高可靠性的
要求进一步提高
。
目前
，
我国也已开展了肝脏芯
片研究及开发适用于空间站的药物代谢器官芯片
系统
。
针对上述挑战
，
应着眼于未来技术发展趋
势
，
联合多学科产业开发空间自动操作的器官芯
片及多器官芯片联用技术,
实现跨跃式发展
,
为研
究空间环境对航天健康的影响提供技术保障
。
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gov/project
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info
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description.
cfm?
aid
-
9403001
&icde
=
36136088.
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：//projectreporter.
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gov/project_
info
_
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cfm?
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&
ddvalue
-
&
ddsub
-
&
cr
-
l&csb
-
default&cs
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&icde
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36136066
&ddparam
-
&ddvalue
-
&ddsub
-
&cr
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1
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csb
-
default&cs
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gov/project_info_
?
aid
-
9402868
&icde
-
36136078
&ddparam
-
&ddvalue
-
&ddsub
-
&cr
-
1
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csb
-
default&cs
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//projectreporter.
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gov/project_
info
_
description.
cfm?
aid
-
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-
41440219
&ddparam
-
&
ddvalue
-
&
ddsub -
&cr
-
l&csb
-
default&cs
-
ASC
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//(
2018-09-20)
[
2020
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.
https
:
//
projectreporter.
/
project_info_descrip-
tion
.
cfm?
aid
-
9645400
&icde
-
41440163
&ddparam
-
&ddvalue
-
&ddsub
-
&cr
-
1
&
csb
-
default&cs
-
ASC&pball
-
.
第
2
期
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Method
cfm?
aid
-
9644885
&icde
-41440096
&ddparam
-
&
ddvalue
-
&ddsub
-
&
cr-
1
&
csb
-
default&cs
-
ASC&pball
-
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(2018-09-20
)
[
2020-09-22
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https
：//projectreporter.
nih.
gov/project
_
info
_
description.
cfm?
aid
-
9644709
&icde
of
a
Drawer-Type
Liver
Vascularized
Microtissue
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Lab
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Chip,2019,19(6)
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(
责任编辑
:
高慧
)
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