2024年3月15日发(作者：)

医学临床研究

2021

年

5

月第

38

卷第

5

期

J Clin Res，May 2021，Vol 38. N

〇

5

• 659 •

•论著•

基于

GEO

和

TCGA

数据筛选和鉴定食管鳞状细胞癌关键枢

纽基因

刘蓉】黄伟

2

王磊3*

(1.吉首大学生物资源与环境科学学院，湖南吉首416000;2.中南大学湘雅医院，湖南长沙410008;3.

中南大学基础医学院，湖南长沙 410008)

[

摘要

]【0

的】基于

GEO

和

TCGA

数据库中的食管鳞状细胞癌的转录组数据，利用生物信息学方法筛选和鉴

定食管鳞状细胞癌的关键枢纽基因。【方法】下栽

GEO

中食管鳞状细胞癌数据集

GSE

17351和

TCGA

中的食管

鳞状细胞癌

RNA

-

seq

数据，利用

R

软件

Limma

程序包筛选差异表达基因；利用

ClusterProfiler

程序包对差异基

因进行

GO

分析和

KEGG

信号通路富集；利用

STRING

工具分析差异基因编码蛋白之间的相互作用网络并用

Cytoscape

软件进行可视化展示；利用

Cytoscape

的

Cytohubba

插件分析关键枢纽基因；利用

K-M

plotter

分析关

键枢纽基因的预后价值。【结果】通过

GEO

和

TCGA

筛选共得到167个共同差异表达基因；差异基因主要与核

分裂、

ATPase

活性和

DNA

解旋酶活性等

GO

过程相关，且显著富集于

DNA

细胞周期、

DNA

复制、错配修复、印

母细胞减数分裂、

ECM

-受体相互作用、

p

53及

Wnt

等信号通路；一共筛选得到10个关键枢纽基因，其中

BUB

1、

MAD

2

L

1、

NUF

2、

KIF

18

A

、

CENPK

、

CENPN

、

CENPQ

和

SPC

25等8个基因与食管鳞状细胞癌患者的预后呈显著

负相关。【结论】本研究经筛选得到了 10个食管鳞状细胞癌关键枢纽基因，其中8个与预后相关，为食管鳞状细

胞癌的分子机制研究和预后判断提供了潜在的靶点。

[

关键词

]

癌，鳞状细胞；食管肿瘤；基因表达调控，肿瘤；遗传学技术

Screening and Identifying the Hub Genes in Esophageal Squamous Ceil Carcinoma Based on GEO

and TCGA Data

LI

U Rong

，

HUANG Wei ♦ WANG Lei

(

College of biology and enviromental

science

,

Jishou University

.

Jishou

，

Hunan

,

416000)

LAbstract]

【

Objective】To screen and identify the key pivotal genes of ESCC by bioinformatics methods based

on transcriptome data of ESCC from geo and TCGA databases.

【

Methods

】

GSE17351 dataset and RNA-seq data of

ESCC were downloaded from GEO and TCGA databases. Then Limma package of R software was applied to

screen differentially expressed genes

；

ClusterProfiler package was used to perform GO analysis and KEGG Path­

way enrichment

；

STRING tool was used to analyze the interaction network among proteins encoded by differential

genes and the interactome was visualized by Cytoscape software

；

Cytoscapes Cytohubba plug-in was subjected to

analyze key hub genes among interactome

；

The prognostic values of hub genes were analyzed by K-M plotter. {Re-

sultsj A total of 167 differentially expressed genes were screened by GEO and TCGA

；

The differentially expressed

genes were mainly related to GO processes such as mitosis* ATPase activity and DNA helicase activity, and were

significantly enriched in DNA cell cycle, DNA replication, mismatch repair, oocyte meiosis, ECM receptor inter­

action, p53 and Wnt signaling pathways

；

A total of 10 key genes were screened，including BUB1

，

MAD2L1

，

NUF2 ,KIF18A,CENPK XENPN XENPQ and SPC25, which were negatively correlated with the prognosis of pa-

tients with ESCC.

【

Conclusion

】

Ten key pivotal genes of ESCC were screened，and eight of them were related to

prognosis, which provided potential targets for molecular mechanism research and prognosis judgment of ESCC.

[Key words] Carcinoma，Squamous Cell

；

Esophageal Neoplasms

；

Gene Expression Regulation, Neo­

plastic

；

Genetic Techniques

[

中图分类号

]R735.1 [

文献标识码

]A [doi:10.3969/671-7171.2021.05.006][

文章编号

]1671-7171 (2021 )05-0659~05

通讯作者，

E-mail:***************.cn

• 660 •

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食管癌

（Esophageal

cancers

)是最常见消化道

恶性肿瘤之一，死亡率位居所有肿瘤第六位，以中国

为代表的东亚地区是高发区[K2]。食管鱗状细胞癌

(Esophageal

squamous

cell

carcinoma

，

ESCC

)是最

主要的食管癌类型，占全部食管癌的90%，其早期

诊断率不高，确诊患者以伴随局部侵袭和远端转移

的中晚期为主，且治疗抵抗率及复发率高，严重威胁

人民健康安全[1’2]。因此深人研究

ESCC

的病理机

制，开发新的诊断和治疗手段，提高

ESCC

的临床治

疗水平具有重要意义。与其他恶性肿瘤一样，食管

癌的发生和发展是一个外界致病因素与内部遗传信

息相互作用的，多因素、多步骤过程。流行病学研究

已证实，酗酒、吸烟、不健康饮食及饮食习惯等与

ESCC

的发生密切相关，但是

ESCC

发生发展的分

子机制，以及介导致病因素促成恶性转变的关键基

因等遗传机制尚未阐明，亟待进一步全面和深人研

究[13]。近年来，随着高通量测序技术的发展及数据

存储、处理和可视化技术的发展

，GECKGene

Ex

­

pression

Omnibus

) 和

TCGA

(The

Cancer

Genome

Atlas

)等收集和储存多水平肿瘤遗传信息和配套临

床治疗和预后信息的公共平台为研究肿瘤发生发展

的分子机制提供了极大便利，大大推动和加快了肿

瘤研究的步伐[46]。本研究基于

GEO

和

TCGA

数

据库中收录的

ESCC

的转录组数据和配套临床资料

数据，应用生物信息学分析方法，筛选和鉴定了在食

管癌的发生和发展中发挥关键作用的枢纽基因

(Hub

genes

)，为揭示

ESCC

的分子机制提供了重要

证据和支持。

1材料和方法

1.1 下载高通量的

ESCC

数据

GECKGene

Ex

­

pression

Omnibus

，

http

://

www

.

ncbi

.

nlm

_

nih

.

gov

/

geo

)是美国国立生物技术信息中心

（National

Cen

­

ter

for

Biotechnology

Information

，

NCBI

) 创建的基

因表达数据库，其中包含世界各地研究机构提交的

高通量基因表达数据m。本研究选择了

GSE

17351

数据集，包含五例

ESCC

肿瘤组织样本及配对的癌

旁正常样本。从

GDC

(

GenomicDataCommons

)数

据门户网站（

https

://

portal

,

gdc

.

cancer

,

gov

/)下载

TCGA(The

Cancer

Genome

Atlas

)中的

ESCC

及正

常对照组的

RNA

-

seq

数据及配套临床资料

，一

共包

含160例肿瘤样本和11例正常组织样本。

1.2分析差异基因使用统计学计算和图形学软

件

RUersion

4.0.5)进行数据处理和差异基因分析。

其中

GEO

数据集用

R

软件

Affy

包对芯片原始数

据进行预处理和标准化，包括用

KNN

方法补充缺

失值，中位数方法标准化表达谱数据等，而后使用

Limma

包筛选肿瘤中异常表达的基因集合。从

TCGA

下载的

ESCC

RNA

-

seq

数据，同样

Limma

包进行差异基因的筛选[8]。差异基因筛选条件为：

“Adjusted

P

<0.05且 | (

log

2

FC

)丨 > 1”。将

GEO

和

TCGA

筛选得到共同差异基因，作为最终差异基

因进行后续分析。

1.3富集分析差异基因的功能利用基因本体论

(Gene

Ontology

，

GO

)分析，对差异基因进行注释，

包括分子功能（

MF

)，生物途径（

BP

)和细胞成分

(

CC

)等三个方向。利用

KEGG

通路富集分析差异

基因的主要富集的相关信号通路，揭示其在

ESCC

中的致癌作用。

GO

和

KEGG

分析均利用

R

软件

的

ClusterProfiler

程序包实现w。

1.4 构建蛋白互作网络（

Protein-Protein

interac

­

tion

,

PPI

) 利用蛋白质相互作用预测数据库

STRING

(

http

://

string

-

db

.

org

)分析差异基因（蛋

白）之间的相互作用网络[1°]，根据数据库计算得出

的基因间的连接得分，筛选得到差有相互作用的基

因对，保留链接得分>0.9的基因对信息，并使用

Cytoscape

(

version

: 3.8)对相互作用网络进行可视

化L11]。

1.5 枢纽基因的确定及预后分析

Cytohubba

插

件是

Cytoscape

软件中的一个常见插件，主要用于

发现复杂网络的关键目标和子网络[12]。本研究利

用

Cytohubba

插件，对

STRING

分析得到的蛋白互

作网络进行进一步分析，筛选在其中发挥关键作用

的枢纽基因。随后笔者使用在线生存分析工具

K

-

M

Plotter

(

http

：//

kmplot

.

com

/

analysis

/

index

.

php

),分析关键基因表达水平与

ESCC

患者总体生

存率等预后的相关性。

2结果

2.1获取具有显著差异的基因基于

GEO

数据集

GSE

17351，利用

R

软件分析后一共筛选得到427个

显著差异表达基因；基于

TCGA

来源的

ESCC

RNA

-

seq

数据一共筛选得到2395个显著差异表达

基因；两种来源的差异基因的热图（图1

A

)。将两者

取交集后

，一

共得到167共同差异表达基因（图

1

B

)。

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• 661 •

A

TCGA GEO

—

图

1

基于

TCGA

及

GEO

数据筛选

ESCC

差异基因

2.2 差异基因

GO

分析和

KEGG

富集

GO

分析

结果显示差异基因主要在生物学过程（

BP

)上主要

富集于核分裂、染色体分离、

DNA

构象改变等有丝

分裂相关事件；在细胞成分上（

CC

)主要富集于染色

体、着丝粒、纺锤体等细胞分离相关成分；在分子功

能上（

MP

)主要富集于

ATPase

活性、

DNA

解旋酶

活性和微管运动活性等

DNA

相关功能（图2

A

)。

KEGG

通路分析中，差异基因主要富集于细胞周期、

DNA

复制、错配修复、卵母细胞减数分裂、

ECM

-受

体相互作用、

P

53及

Writ

等信号通路（图2

B

)。

A B

图

2 ESCC

差异基因的

GO

分析和

KEGG

信号通路分析

(A:GO

分

析；

B:KEGG

信号通路分析）

2.3蛋白互作网络（

PPI

)与关键枢纽基因鉴定

STRING

分析总共获得了 381对蛋白对的相互作用

网络，其结果利用

Cytoscape

软件进行了可视化展

示（图3)。基于

Ctyoscape

软件

Ctyohubba

插件，对

STRING

分析得到的互作网络中的节点基因进行率

MMC

得分，得分最高的10个基因被定义为关键枢

纽基因（图 4),分别为

CDC

20、

BUB

1、

MAD

2

L

1、

NUF

2、

KIF

18

A

、

CENPN

、

SPC

25、

CENPQ、CENPO

和

CENPK

,上述10个基因显著富集于细胞周期和

细胞分裂等通路（图5)，表明上述10个基因可能在

ESCC

的发生和恶性增殖中发挥关键作用。

图

3

差异基因的

PPI

作用图

•7 «a

Cinoai

•• ■<

图

5

关键枢纽基因的

KEGG

信号通路分析

2.4 关键枢纽基因预后分析为了验证关键基因

的临床意义，笔者利用

K-M

Plotter

分别分析了上

• 662 •

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J Clin Res，May 2021

，

Vo

丨

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5

述关键基因与

ESCC

预后指标-总体生存时间的关

系。如表1所示，上述关键基因的表达水平与患者

的预后呈负相关，其中

BUB1(P

=

0.038

)，

MAD2L1

( P =

0

.

035

),

NUF2

(

P

=

0.015

),

KIF18AC

P

=

0

.

0045

),

CENPK

( P =

0

.

028

),

CEN

-

PN

(

P

=

0

.

0083

),

CENPQ

(

P

=

0

.

00042

)和

SPC25

(P

=

0

.

0056

)具有显著差异。因此，预后分析表明，

上述关键基因与

ESCC

的发生和预后相关，筛选结

果具有较强的可靠性。

3 讨论

目前，

ESCC

的发病机制.尤其是分子机制还有待

阐明

M

。本研究利用

GEO

及

TCGA

中

ESCC

的高

通量测序数据，利用

R

软件中的

Umma

，和

Cluster

-

Profiler

等程序和

STRING

及

Cytoscape

等工具，分析

了在

ESCC

中异常表达基因，对异常表达基因参与的

生物功能和信号通路等进行了富集，证实差异基因显

著富集于细胞周期，

DNA

复制，错配修复，卵母细胞

减数分裂，

ECM

-受体相互作用，

P

53及

Wnt

等信号通

路；同时还筛选和验证了差异基因中的关键枢纽基

因，初步证实81^1，14八020,1^1^2,1<^18八，0£1''4-

PK

，

CENPN，CENPQ

和

SPC

25 等基因在

ESCC

中具

有关键作用，与

ESCC

预后呈负相关。因此，我们的

研究结果进一步补充了

ESCC

发生发展的分子机制，

为后续验证上述关键基因的功能提供了科学基础。

本研究筛选到了

CDC20

、

BUB1

、

MAD2L1

、

NUF2

、

KIF18A

、

CENPN

、

SPC25

、

CENPQ、CENPO

和

CENPK

等

10

个在

ESCC

中具有关键作用的候选枢

纽基因，上述基因是细胞周期和细胞分裂过程中关键

的结构蛋白或者活性调控蛋白，提示其表达异常在

ESCC

发生和恶性转变中发生了关键作用。并且

BUB1

、

MAD2L1

、

NUF2

、

KIF18A

、

CENPK

、

CENPN

、

CENPQ

和

SPC25

等

8

个关键基因的表达水平升高与

ESCC

患者预后不良相关，进一步验证了上述基因在

ESCC

具有重要作用。这也得到了相关研究的验证。

如:研究表明，

BUB1

在胃癌、肝癌、胰腺导管腺癌等肿

瘤中表达上调且其高表达指示预后不良，具有促进肿

瘤进展的作用

[1316]。

MAD2L1

在乳腺癌和胃癌中表

达上调，可以促进细胞的生长和增殖[17’18]。

NUF2

在

乳腺癌[19_21]、胶质瘤™、胰腺癌[23]、肝癌[24]和肾癌[25]

等众多肿瘤中高表达，且其高表达与患者预后不良相

关。

KIA18

则在前列腺癌[26]、胃癌％、肺腺癌[28]、乳

腺癌[29’3°]和结肠癌[31]中表达升高，同样与肿瘤分期、

进展及预后不良相关[〜31]。因此，上述研究结果从侧

面验证了为筛选得到的

ESCC

关键枢纽基因的可靠

性，为下一步探讨其在

ESCC

中的具体功能和机制提

供了有力的支撑，具有重要的理论价值。

[参考文献]

[1] REICHENBACH Z W, MURRAY M G, SAXENA R, et al .

Clinical and translational advances in esophageal squamous cell

carcmoms^y]. Adv Cancer Res % 2019, 144

：

95-135.

[2] ABNET C C, ARNOLD M, WEI W Q. Epidemiology of esopha­

geal squamous cell carcinoma [J]. Gastroenterology, 2018* 154

(2

)：

360-373.

[3] CODIPILLY D C, QIN Y, DAWSEY S M, ^ a/ . Screening for

esophageal squamous cell carcinoma

：

Recent advances [ J ].

Gastrointest Endosc

j

2018, 88(3)

：

413-426.

[4] DAS T. Integration of online omics-data resources for cancer re­

search [J]. Front Genets 2020, 11

：

578345.

[5]

张卓.面向肿瘤精准医学的综合数据资源

tcga

及其相关在线分

析工具推荐

[J].

中华医学图书情报杂志，

2018,27(3) :5-9.

[6] BLUM A, WANG P, ZENKLUSEN J C. Snapshot

：

Tcga-ana­

lyzed tumors[J]. Cell y 2018, 173 (2

)：

530.

[7] EDGAR R, DOMRACHEV M, LASH A E. Gene expression

omnibus

：

Ncbi gene expression and hybridization array data re-

pository[J]. Nucleic Acids Res, 2002, 30 (1

)：

207-210.

[8] RITCHIE M E, PHIPSON B, WU D, et al . Limma powers dif­

ferential expression analyses for ma-sequencing and microarray

studies[J].

Nucleic Acids Res, 2015, 43 (7

)：

e47.

[9] YU G, WANG L G, HAN Y, et al . Clusterprofiler

：

An r pack­

age for comparing biological themes among gene clusters [J].

OMICS, 2012, 16 (5

)：

284-287.

[10] SZKLARCZYK D，MORRIS J H，COOK H

,衫

a/ . The string

database in 2017

：

Quality-controlled protein-protein association

networks, made broadly accessible [J]. Nucleic Acids Res , 2017,

45 (Dl

)：

D362-D368.

[11] SHANNON P, MARKIEL A, OZIER O, et al .Cytoscape

：

A

software environment for integrated mcxlels of biomolecular inter­

action networks [J]. Genome Res f 2003» 13 (11

)：

2498-2504.

[12] CHIN C H, CHEN S H, WU H H, ^ a/ .Cytohubba

：

Identif­

ying hub objects and sub-networks from complex interactome [J].

BMC Sjysi

极〇

/

，

2014, 8 Suppl 4 Sll.

[13]

李小燕，何杰，余觅，等

.Bubl

基因在胃癌组织中高表达：基于

oncomine

数据库及生物信息学方法

[J].

南方医科大学学报，

2020, 40(5)

：

81-90.

[14] YANG W X, PAN Y Y, YOU C G, Cdkl,ccnbl,cdc20, bubl,

mad211 ,mcm3*2,and rfc4 may be potential therapeu­

tic targets for hepatocellular carcinoma using integrated bioinfor-

matic analysis [J]. Biomed Res Int 2019, 2019

：

1245072.

[15] ZHU L J, PAN Y, CHEN al .Bubl promotes prolifera­

tion of liver cancer cells by activating smad2 phosphorylation [J].

Oncol Utt, 2020, 19(5)

：

3506-3512.

医学临床研究

2021

年

5

月第

38

卷第

5

期

J Clin Res，May 2021, Vol 38, N

q

5

• 663 •

[16] PI AO J, ZHU L» SUN ]•, et al .High expression of cdkl and

bubl predicts pcx>r prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma

[, 2019, 701

：

15-22.

[17] ZHU X F, YI M, HE J, et al . Pathological significance of

mad211 in breast cancer

：

An immunohistochemical study and meta

analysis [ J Clin Exp Pa//io/,2017, 10 (9

)：

9190-9201.

[18] WANG Y, WANG F, HE J, et al . Mir-30a-3p targets mad2U

and regulates proliferation of gastric cancer cells [J], Onco

Targets Ther, 2019, 12

：

11313-11324.

[19] LV S» XU W, ZHANG et al . Nuf2 as an anticancer therapjeu-

tic target and prognostic factor in breast cancer[J]. Int J Oncol ^

2020, 57 (6

)：

1358-1367.

[20] XU W, WANG Y, WANG et al .Screening of differentially

expressed genes and identification of nuf2 as a prognostic marker

in breast cancer [J].

Int J Mol Med

j

2019, 44 (2

)：

390-404.

[21] ZHAI X, YANG Z, LIU X, et a/ . Identification of nuf2 and

fam83d as potential biomarkers in triple-negative breast cancer

[J]. Peer] , 2020, 8

：

e9975.

[22]

HUANG S K

,

QIAN J X, YUAN B

Q, et al

.

Sima-mediated

knockdown against nuf2 suppresses tumor growth and induces cell

apoptosis in human glioma cells [ J ]. Cell Mol Biol

(Noisy-le-grand)

i

2014, 60 (4

)：

30-36.

[23] HU Pt CHEN X, SUN J, et al . Sima-mediated knockdown a-

gainst nuf2 suppresses pancreatic cancer proliferation in vitro and

in vivo [J]. Biosci Rep-, 2015» 35(1)

：

e00170.

[24] LIU Q, DAI S J, LI et al .Silencing of nuf2 inhibits tumor

growth and induces apoptosis in human hepatocellular carcinomas

O']. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15 (20

)：

8623-8629.

[25] XIE X* LIN J, FAN et al .Lncma cdkn2b-asl stabilized by

igf2bp3 drives the malignancy of renal clear cell carcinoma through

epigenetically activating nuf2 transcription [J].

Cell Death Dis y

2021, 12 (2)： 201.

[26]

ZHANG

H,

SHEN T, ZHANG et al

.

Expression of kifl8a is

associated with increased tumor stage and cell proliferation in

prostate cancer [J]. Med Sci Mon it, 2019, 25:6418-6428.

[27]

王立，杨松，孙若川，等

.

驱动蛋白超家族

18a

在胃癌组织中的

表达及其与患者预后的关系

[J].

中华胃肠外科杂志，

2016,

(19

)；

585-589.

[28] ZHONG Y, JIANG L, LIN H, et al . Overexpression of kifl8a

promotes cell proliferation, inhibits apoptosis, and independently

predicts unfavorable prognosis in lung adenocarcinoma [J].

IUBMB Life, 2019, 71 (7

)：

942-955.

[29]

ALFARSI L H, ELANSARI R

,

TOSS M S, et al

.

Kinesin fami­

ly member-18a (kifl8a) is a predictive biomarker of poor benefit

from endocrine therapy in early er+ breast cancer, [J]. Breast

Cancer Res Treats 2019, 173 (1

)：

93-102.

[30]

ZHANG C, ZHU C, CHEN

H

,

et al

.

Kifl8a is involved in hu­

man breast carcinogenesis [J], Carcinogenesis^ 2010, 31 ( 9

)：

1676-1684.

[31] NAGAHARA M, NISHIDA N, IWATSUKI

[J]. Int J Cancer, 2011, 129 (11

)：

2543-2552.

(本文编辑：詹道友）[收稿日期]2021-04-28

et al .Kinesin

18a expression

：

Clinical relevance to colorectal cancer progression

(上接第658页）

[参考文献]

华妇幼临床医学杂志（电子版），

2019,15(5) :554-559.

[9]

邓飞涛，舒心，朱剑文，等

.

细胞因子

IL-6

及

TNF

-a在妊娠期高

血压风险预测价值中的研究

[J].

中国优生与遗传杂志，

2019,27

[1]

孙芳燦

.

妊娠期高血压疾病不良结局预测模型的研究进展

[J].

实用妇产科杂志

，

2019,35(9) :677-681.

(9)

：

1085-1087.

[10] KONG ation between the expression of inflammatory cy­

tokines IL-6, TNF-a and hs-CRP and unfavorable fetal outcomes

in patients with pregnancy-induced hypertension [J]. Exp Ther

Med, 2018,16(3

)：

1982-1986.

[11] LAMARCA B, SPEED J, RAY LF» et al .Hypertension in re­

sponse to IL-6 during pregnancy

：

role of AT 1-receptor activation

[J]. Int J Interferon Cytokine Mediat Res

^

2011

♦

2011 ( 3)

：

65-

70.

[12]

菅莹莹，王瑜，李姝汶，等

.

心脏丝氨酸蛋白酶、内皮因子在妊娠

期高血压疾病中作用的研究进展

[J].

中国计划生育学杂志，

[2] FAUVEL J P. Hypertension during pregnancy

：

Epidemiology,

definition[J]. Presse Med, 2016,45(7-8 Pt 1)

：

618-621.

[3]

菅莹莹，陈蕊娟，文舒婷，等.心脏丝氨酸蛋白酶及内皮生长因

子与妊娠期高血压疾病的相关性及预测价值

[J].

中华临床医师

杂志（电子版），

2017,11(7): 1079-1085.

[4]

王晓琴，车文静，田慧.妊娠期高血压疾病孕妇晚断脐带对新生

儿并发症、脐部愈合、血常规指标及血清

hs-CRP

、

IL-6

、

TNF-a

水平的影响

[J].

中国妇幼保健，

2019,34(1) :79-83.

[5]

中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血

压疾病诊治指南（

2015)[J

].中华妇产科杂志

，

2015,50(10) :721.

2017,25(5):355-357.

[13]

马艳.妊娠期高血压疾病孕妇围生期血小板活化和血液流变学

状态的变化观察

[J].

中国妇幼保健，

2020,35(1) :33-35.

[6]

王志强，赵波，邓耀，等.血液流变学及凝血指标对妊娠期高血

压患者围产结局的影响

[J].

西部医学，

2019,31(11) :1715-1718.

[7]

康宁，江显春

.

妊娠期高血压患者血小板参数、凝血功能及血液

流变学相关指标检测及意义

[J].

中国卫生检验杂志

，

2019

,

29

[14]

冯艳.血液流变学指标检测在妊娠期高血压疾病产妇病情发展

及预后中的价值分析

[J].

中国妇幼保健，

2015,30(18): 2917-

(10)-1227-1229.

[8]

刘杰，梁玉贞

.

妊娠期高血压患者血清微小

RNA-210

、一

204-5p

、

一

376c

与其血液流变学指标的相关性及其诊断价值研究

[J

].中

2919.

(本文编辑：邓丽萍）[收稿日期]2020-11-03