2024年4月1日发(作者：realme x2pro大师版)

国际儿科学杂志

2021

年

5

月第

48

卷第

5

期

Int J Pediatr，May 2021

，

Vol. 48 ,No. 5

• 299 •

.综述•

干细胞在川崎病发病机制与治疗中的作用

郭鑫（综述）徐明国（审校）

深圳市儿童医院心内科518038

通信作者:徐明国，Email: 189****0175@163. com

【摘要】

川崎病是常见于

5

岁以下儿童的全身中小血管炎症性疾病，也是目前儿童获得性心脏病最

常见的诱因之一。干细胞是一类具有自我更新、自我复制、多向分化能力的多潜能细胞，是现代再生医学

和组织工程的重要生物材料。截至目前，越来越多的研究发现，干细胞如内皮祖细胞、诱导多功能干细胞、

脂肪源性干细胞等参与了川崎病发病机制的调控，并在其中发挥着抗炎和保护受损血管内皮细胞的重要

作用。干细胞的潜能正逐渐被开发，并应用于川崎病诊疗。然而，目前干细胞在川崎病发病机制和治疗的

作用机制尚未完全清楚，仍需要更多的基础实验和临床试验进行验证和完善。

【关键词】川崎病；干细胞；治疗；发病机制

基金项目：国家自然科学基金（81870364);深圳市三名工程（SZSM201612057)

DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4408. 2021.05.003

Stem cells in the pathogenesis and treatment of Kawasaki disease

Guo Xin，Xu Mingguo

Department of Pediatrics，Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen 518038，China

Corresponding author

：

Xu Mingguo, Email

：

189****************

Abstract

】

Kawasaki disease is a systemic inflammatory disease of small and medium vessels in chil-

dren under 5 years of age, which is also one of the most common causes of acquired heart disease in chil­

dren. Stem cells are a kind of multipotential cells with the ability of self-renewal, self-replication and multi-dif­

ferentiation. They are important biomaterials in mcxlem regenerative medicine and tissue engineering. So far,

substantial studies have found that stem cells such as endothelial progenitor cells, induced multifunctional stem

cells, adipose-derived stem cells and so on are involved in the regulation of the pathogenesis of Kawasaki dis­

ease and play an important role in anti-inflammation and protection of the vascular endothelial cell damage. The

potential of stem cells is gradually being developed and applied to the diagnosis and treatment of Kawasaki dis­

ease. However, the pathogenesis and treatment of stem cells in Kawasaki disease are not fully understood, and

more basic and clinical trials are still needed.

【

Keywords

】

Kawasaki disease; Stem cells； Treatment； Pathogenesis

Fund program

：

National Natural Science Foundation of China (81870364)； Shenzhen Sanming^ Pro­

jects (SZSM201612057)

DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4408. 2021.05.003

【

川崎病（Kawasaki disease, KD)是以发热、皮

疹为主要表现的全身炎症性疾病，主要累及人体的中

小血管，发病年龄以5岁以下的儿童居多[1'3]。据日

本和中国的流行病学报道，KD的发病率呈逐年上升

的趋势[4_6]。KD的主要并发症之一是冠状动脉损

伤，少部分KD患者在恢复期会继发严重的缺血性心

脏病。流行病学调查显示，近些年来KD合并有静脉

用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG)

无反应型和冠状动脉病变的患者也在逐年增加[7]。

有研究表明，血管内皮细胞损伤是KD冠状动脉损伤

的重要机制之一[8]。因此，保护血管内皮细胞的正

常功能对KD冠状动脉损伤的治疗意义重大，对儿童

获得性心脏病的防治也意义重大。

干细胞具有自我更新、自我复制、多向分化能力

的潜能，是再生医学和组织工程中的重要工具。干细

胞具有内皮样分化和旁分泌功能，并且能参与血管生

成和血管损伤的修复。干细胞在KD的发病机制和治

疗中均起着重要的作用。内皮祖细胞（endothelial

progenitor cells, EPCs)参与血管生成过程的调节，

自身可分化为成熟的内皮细胞。由于内皮祖细胞减

少，KD患者血管生成和内皮修复功能缺陷会增加冠

状动脉病变的发生率[9]。另外，体内细胞重编程的

诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iP-

SCs)转化而来的内皮细胞可作为IVIG无反应型KD

• 300 •

国际儿科学杂志

202

丨年

5

月第

48

卷第

5

期

Int J Pediatr，May 2021, Vol. 48

，

No. 5

的细胞模型，同时内皮祖细胞和脂肪源性干细胞

(adipose-derived stem cells, ADSCs)移植被证实能

减轻KD的冠状动脉损伤[1^12]。但干细胞在KD致

病和治疗中的作用机制目前尚未完全详尽，仍需要进

行更多的研究。因此，本文就近年来探索干细胞在

KD诊疗中的应用研究作一综述。

1干细胞在血管生成和血管内皮细胞修复中的作用

1.1干细胞的内皮样分化干细胞可根据自身特点

和机体需要，分化为不同类型的细胞，从而发挥自身

的潜能。内皮祖细胞的内皮样分化会促进血管生成,

进而保护血管免受损伤[13]。在伤口愈合过程中，整

合素P1会激活PI3K/AKT通路，促进ADSCs的迁

移和内皮样分化[14]。所以，干细胞的内皮样分化的

特性使其具备治疗血管损伤的能力。

1.2干细胞在内皮细胞损伤中的旁分泌作用缺氧

诱导因子 lot (hypoxia inducible factor la, HBF-la)

上调后可诱导ADSCs分泌血管内皮生长因子a

(vascular endothelial growth factor a，VEGFA )，促进

内皮细胞增殖、迁移和血管生成[15]。ADSCs分泌的

微囊可促进内皮细胞的迁移和侵袭，但其调控机制具

体尚不清楚[16]。

2干细胞与

KD

的发病机制

2. 1 EPCs在KD急性期和恢复期的表达及功能

EPCs被认为是内皮细胞的前体细胞，对损伤的血管

内皮细胞有修复作用[17]。乂11等[18]的研究发现，在

KD急性期，EPCs数量会显著增加，有利于内皮细

胞的修复。1^1!等[19]研究证实，在KD恢复期，内皮

释放的一氧化氮（nitric oxide, NO)缺乏会导致内

皮功能障碍。早期EPCs的增加反映了骨髓对弥漫性

内皮损伤的动员，而在处于恢复期和有冠状动脉病变

的儿童中，EPCs消耗的增加可能会导致EPCs数目

逐渐减少[2〇]。

2.2 EPCs在KD致病中的调控机制在KD急性

期，EPCs增殖、黏附和迁移功能明显降低，并且与

肿瘤坏死因子 a (tumor necrosis factor a, TNFa)和

高敏 C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein,

hs-CRP)的表达呈负相关[|8]。研究证明在KD早期，

EPCs的神经源性位点缺陷同源蛋白4 ( neurogenic

locus notch homolog protein 4，Notch4)表面抗体会

激活，会促进EPCs增殖能力的恢复[^22]。到达KD

恢复期时，Notch4的表达水平会开始逐渐复原。另

外，KD患儿经IVIG和阿司匹林治疗后，EPCs的增

殖、黏附和迁移活性明显改善，这与炎症指标TNFa

和hs-CRP水平的降低有关[23]。粒细胞集落刺激因子

可通过上调NO增加KD小鼠内皮祖细胞的数量和功

能，防止动脉弹性蛋白破坏，从而逆转KD血管

损伤l24]。

3

干细胞在KD治疗中的研究和作用

3.1利用iPSCs构建KD内皮细胞损伤模型KD患

儿合并IVIG无反应型会增加冠状动脉病变的风险，

因此研究IVIG无反应型KD的分子调控机制对预防

KD的冠状动脉病变具有重要的临床意义。然而IVIG

无反应型KD的血管损伤机制研究难以开展，因为目

前的提取方法很难直接获得人体的血管内皮细胞。因

此，11^(1&等[1|]研究发现，从IVIG耐药的KD患儿

中提取的成纤维细胞或单核细胞可以被重编程为iP-

SCs。然后将这些iPSCs将分化为内皮细胞（iPSC-

ECs)，用来建立IVIG无反应型KD的内皮细胞损伤

模型。通过对iPSC-ECs的转录组分析结果的观察和

分析，细胞因子基质细胞衍生因子1 (stromal cell

derived factor 1，SDF1/CXCL12)和白细胞介素 6

(interleukin 6, IL*6)炎症途径在IVIG无反应型KD

的iPSC-ECs中显著上调。过去对KD冠脉内皮损伤

的研究主要是将人冠脉内皮细胞与血清孵育，建立内

皮损伤模型[8]。相比之下，来源于KD患者体内的

iPSC-ECs可能更精确地模拟KD患儿体内的疾病微

环境。但这一结论目前只是推测，需要进一步的研究

去论证。

3.2干细胞治疗KD的潜力KD冠脉损伤与患儿

成年后心肌梗死和心力衰竭的发生率相关

[25]。

IVIG

和激素是治疗KD的首选药物[1_3]。但IVIG无反应

型KD会促进冠状动脉瘤形成。IVIG联合激素或英

夫利昔单抗治疗难治性KD虽然有一定疗效，但仍存

在耐药风险。干细胞治疗可能是解决这一问题较

好的方案，因为干细胞不仅可分化为内皮细胞来保护自

身血管，同时干细胞也是天然的药库，可以分泌细胞因

子、小分子RNA和外泌体等来对抗内皮损伤机制。

0^!1等[12]的研究发现KD小鼠被移植去骨髓

EPCs后，内皮祖细胞的数量激增，细胞功能障碍减

轻，冠脉内皮损伤也得到了改善。EPCs移植促进

EPCs内皮样分化，促进受损血管的修复。另外，

EPCs也可通过旁分泌途径来修复受损的EPCs和血

管内皮细胞，但目前尚未有文献报道支撑这一推测，

仍需要大量的实验来验证EPCs治疗KD的分子调控

机制[28_29]。

在Uchimura等-的研究中，给KD模型小鼠静

脉注射ADSCs后，ADSCs组平均冠状动脉损伤面积

缩小，炎性细胞因子IL

-

ip

、

IL

-12、

IL

-17、

干扰素-

7

和TNF-a水平也显著降低。然而

，

ADSCs减轻KD

炎症和冠状动脉损伤的机制并未得到完全阐释。可能

国际儿科学杂志

2021

年

5

月第

48

卷第

5

期

Int J 2021 ,Vol.48,No.5

• 301 •

的解释是ADSCs利用自身内皮样分化的特性治愈血

管损伤，或者是ADSCs通过旁分泌细胞因子和外泌

体来调节血管炎症和内皮修复。同样，这也需要进一

步的研究去证实。

4小结与展望

综上所述，本文结合研究的最新进展集中阐述了

干细胞（如EPCs、iPSCs和ADSCs)在KD发病和

治疗中的功能和重要性。由体内细胞重编程的iPSCs

转化而来的内皮细胞为KD发病机制的研究提供了良

好的实验模型。EPCs和ADSCs体内移植可以有效地

改善KD血管损伤。但是目前iPSCs-EC的优势还未

在KD血管损伤模型的应用中得到广泛验证，EPCs

和ADSCs治疗KD血管损伤的机制也尚未完全清晰。

因此，通过对iPSCs-EC细胞模型和对EPCs、ADSCs

修复KD血管损伤的机制继续深人的研究，将有助于人

类进一步了解干细胞在KD的发病机制和治疗中的作

用，并为未来KD干细胞疗法的研发提供理论依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

[1 ]卢晓颖.川崎病生物学标志物研究进展[J].国际儿科学杂志，2020,47

(1) ：14-17. DOI ： 10.3760/cma. j. issn. 1673-4408.2020.01.004.

[2] 陈笑征，杜忠东.疫苗接种与川崎病[J]•中国实用儿科杂志，

2019,34(2) ：136-139. DOI：10. 19538/j. ek2019020617.

[3] 吴业媚，徐明国.外周血细胞参数对川崎病临床预测作用的研究

进展[J].中华实用儿科临床杂志，2020，35 (13): 1027-1030. DOI:

10.3760/cma. j. cnl01-00591.

[4 ] Huang YH,Lin KM, Ho SC,et al. Increased incidence of Kawasaki

disease in Taiwan in recent years：a 15 years nationwide population-

based cohort study [ J]. Front Pediatr,2019,7 ： 121. DOI： 10. 3389/

fped. 2019.00121.

[5 ] Xie LP, Yan WL,Huang M,et al. Epidemiologic features of Kawasa­

ki disease in Shanghai from 2013 through 2017 [J]. J Epidemiol,

2020,30：429435. DOI： 10.2188/jea. JE20190065.

[6 ] Matsubara Y,Matsubara D,Ae R,et al. Cumulative incidence of Ka­

wasaki disease with cardiac sequelae in Japan [ J ]. Pediatr Int, 2020,

62:444^50. DOI：10. 1111/ped. 14164.

[7 ] Kibata T,Suzuki Y,Hasegawa S,et al. Coronary artery lesions and

the increasing incidence of Kawasaki disease resistant to initial immu­

noglobulin [ J ]. Int J Cardiol,2016,214：209-215. DOI： 10. 1016/j.

ijcard. 2016.03.017.

[8 ] Xu MG,Qi Q,Men LN,et al. Berberine protects Kawasaki disease-

induced human coronary artery endothelial cells dysfunction by inhib­

iting of oxidative and endoplasmic reticulum stress[ J]. Vascul Phar-

macol ,2020,127

： 106660. DOI： 10.1016/j. vph. 2020.106660.

[9 ] Liu JF,Du ZD,Chen Z,et al. Endothelial progenitor cell down-regu­

lation in a mouse model of Kawasaki disease[ J]. Chin Med J,2012,

125(3) ：496-501.

[10] Uchimura R,Ueda T,Fukazawa R,et al. Adipose tissue-derived stem

cells suppress coronary arteritis of Kawasaki disease in vivo[ J]. Ped­

iatr Int,2020,62(1) ：14-21. DOI：10. 1111/ped. 14062.

[11] Ikeda K,Mizoro Y, Ameku T,et al. Transcriptional analysis of intra­

venous immunoglobulin resistance in Kawasaki disease using an in­

duced pluripotent stem cell disease model[ J]. Circ J,2016,81(1)：

110-118. DOI： 10.1253/circj. CJ-16-0541.

[12] Chen Z,DU ZD,Liu JF,et al. Endothelial progenitor cell transplanta­

tion ameliorates elastin breakdown in a Kawasaki disease mouse mcxl-

el[J].Chin Med 1,2012,125(13) ：2295-2301.

[13] Jahn SK,Hennicke T,Kassack M,et al. Distinct influence of the an-

thracycline derivative doxorubicin on the differentiation efficacy of

mESC-derived endothelial progenitor cells[J]. Biochim Biophys Ac­

ta Mol Cell Res, 2020, 118711. DOI： 10. 1016/j. bbamcr.

2020.118711.

[14] Wang Q,Zhang N,Hu L,et al. Integrin pi in adipose-derived stem

cells accelerates wound healing via activating PI3K/AKT pathway

[J].Tissue Eng Regen Med,2020,17(2) ： 183-192. DOI：10. 1007/

sl3770-019-00229^.

[15] Xu J,Liu X,Zhao F,et al. HIFla overexpression enhances diabetic

wound closure in high glucose and low oxygen conditions by promo­

ting adipose-derived stem cell paracrine function and survival [ J ].

Stem Cell Res Ther,2020,11 (1)： 148. DOI： 10. 1186/sl3287-020-

01654-2.

[16] Huang B, Huang LF,Zhao L,et al. Micro vesicles ( MIVs) secreted

from adipose-derived stem cells (ADSCs) contain multiple microRNAs

and promote the migration and invasion of endothelial cells [ J ]. Genes

Dis,2020,7(2)

：225-234. DOI： 10.1016/j. gendis. 2019.04.005.

[17] Sen S. Adult stem cells： beyond regenerative tool, more as a bio­

marker in obesity and diabetes[J]. Diabetes Metab J,2019,43(6)：

744-751. DOI： 10.4093/dmj. 2019.0175.

[18] Xu MG,Men LN,Zhao CY,et al. The number and function of circu­

lating endothelial progenitor cells in patients with Kawasaki disease

[J].Eur J Pediatr,2010,169(3) ：289-296. DOI：10. 1007/s00431-

009-1014-0.

[19] Liu XQ,Huang GY,Liang XV,et al. Endothelial progenitor cells and

arterial functions in the late convalescence period of Kawasaki disease

[J]. Acta Paediatr,2009,98(8) ： 1355-1359. DOI： 10. 1111/j. 1651-

2227.

[20] Kuroi A,Imanishi T,Suzuki H,et al. Clinical characteristics of pa­

tients with Kawasaki disease and levels of peripheral endothelial pro­

genitor cells and blood monocyte subpopulations[ J]. Circ J,2010,74

(12) -.2720-2725. DOI： 10.1253/circj. cj-10-0317.

[21 ] Wang H,Xia Y,Fu S,et al. Notch4 signaling pathway of endothelial

progenitor cells in a Kawasaki disease model induced by lactobacillus

casei cell wall extract [J]. J Vase Res ,2016,53:340-348. DOI: 10.

1159/000449061.

[22] Gao L,Fu S,Wang W,et al. Lactobacillus caseiNotch4 signaling

pathway in a Kawasaki disease mouse model induced by cell wall ex-

tract[J]. Exp Ther Med,2017,13 (6)：3438-3442. DOI：10. 3892/

etm. 2017.4434.

[23] Xu MG,Men LN,Zu Y,et al. The functions of endothelial progenitor

cells were significantly improved after treatment with intravenous im­

munoglobulin and aspirin in children with Kawasaki disease [ J ]. Ped­

iatr Cardiol, 2011,32 ( 4 )

： 455460. DOI： 10. 1007/s00246-011-

9900-4.

[24] Liu J,Chen Z,Du Z,et al. Granulocyte colony-stimulating factor a-

meliorates coronary artery elastin breakdown in a mouse model of

Kawasaki disease[ J]. Chin Med 1,2014,127(21) ：3712-3717.

[25 ] Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, et al.

Kawasaki disease shock syndrome ： unique and severe subtype of Ka­

wasaki disease [ J ]. Pediatr Int, 2018,60 ( 9 ) ： 781-790. DOI： 10.

1111/ped.13614.

[26] Nakashima Y,Nanishi E,Yamamura K,et al. Procalcitonin levels

predicting the infliximab response of immunoglobulin resistant Ka­

wasaki disease[J]. Cytokine,2019,114：26-31. DOI：10. 1016/j. cy-

to.2018. 11.025.

[27 ] Ebato T,Ogata S,Ogihara Y,et al. The clinical utility and safety of a

new strategy for the treatment of refractory Kawasaki disease [ J ]. J

Pediatr,2017,191 ： 140-144. DOI： 10.1016/j. jpeds. 2017.08.076.

[28] Wang J,Chen S,Bihl J. Exosome-mediated transfer of ACE2( angio­

tensin-converting enzyme 2) from endothelial progenitor cells pro­

motes survival and function of endothelial cell [ J ]. Oxid Med Cell

Longev,2020,2020,4213541. DOI

：10. 1155/2020/4213541.

[29] Zhang X,Lu A,Li Z,et al. In vitroexosomes secreted by endothelial

progenitor cells improve the bioactivity of pulmonary microvascular

endothelial cells exposed to hyperoxia[ J]. Ann Transl Med,2019,7

(12) ：：10.21037/atm.2019.05.10.

(收稿日期:2020-09-15)

(本文编辑:李永军）