2024年3月7日发(作者：松下gf10x)

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ADVANCE研究——背景（首都医科大学附属北京安贞医院）

2. 2型糖尿病的主要危害是大血管并发症和微血管并发症。高血压和高血糖均与血管疾病危险增加有关。2型糖尿病患者发生心血管事件的危险比非糖尿病患者高2-4倍。

近年来，许多试验（既包括观察性研究也包括随机试验）均证明在2型糖尿病患者降低血压和血糖可以减少大血管和微血管并发症。这些研究凸显出，有必要更新高血压合并糖尿病患者的治疗策略。

2型糖尿病患者的血糖与心血管危险血糖升高水平是2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的重要决定因素。

许多队列研究（即观察性研究）和随机试验提供的可靠证据表明，2型糖尿病患者血糖水平与心血管危险程度呈连续正相关。大多数关于血糖控制与血管保护的证据来自UKPDS研究（the United Kingdom

Prospective Diabetes Study，英国前瞻性糖尿病研究）（图1）。

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4. 图1. UKPDS研究中HbA1c与血管事件的关系

5. 临床指南建议，2型糖尿病患者应严格控制血糖以预防血管并发症，HbA1c的目标是降至6.5%或7.5%以下。但这些建议缺乏大规模临床试验的证据支持。

UKPDS 35和33证明，随着HbA1c水平下降心肌梗死和微血管并发症的危险降低：HbA1c每下降1个百分点，心血管事件减少18%，心肌梗死减少16%，微血管事件则下降25%（图2）

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7. 图2. UKPDS研究中HbA1c与血管事件的关系

8. 新近公布的随机试验Steno-2表明，采用多因素综合干预的方法可使2型糖尿病患者的主要终点事件（包括大血管疾病）下降>50%。综合干预措施包括：二甲双胍缓释片，联合治疗更加严格地控制血压，他汀治疗强化降脂等。但该研究最终未能从统计学的角度证明降低血糖可以显著减少大血管事件，而仅仅表现出较小的趋势。

总之，上述研究的数据表明，控制血糖，降低HbA1c，可以减少微血管并发症；但控制血糖能否降低大血管事件尚不明确，有待大规模临床试验如ADVANCE研究的证实。而ADVANCE研究的假说正是控制血糖能够降低大血管事件。

血压与2型糖尿病患者的血管疾病危险

无论高血压还是血压正常的患者，血压升高都是2型糖尿病患者心血管并发症危险的另一个重要的决定因素。

血压升高与心血管疾病的相关性来自感察性研究和随机试验的结果。

观察性研究（如UKPDS）已经证明，同样的血糖水平下，血压水平在较大范围内与大血管疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中）危险连续相关。

3个亚组研究关注降压治疗与预防心血管事件的相关性。

· UKPDS 36显示，收缩压（SBP）在<120 mmHg至>160 mmHg范围内每下降10 mmHg，心肌梗死的发生率降低约12%，而且这种获益没有血压低限（图6）。

· UKPDS 38研究设计了2个组，每组降压治疗的靶目标不同：

-强化降压组：血压<150/85 mm Hg，主要治疗药物选用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或?-受体阻滞剂。

-非强化降压组：血压<180/105 mm Hg。

结果显示，强化降压组脑卒中危险下降44%，微血管终点事件（视网膜疾病和肾病）减少37%，大血管复合终点事件（心肌梗死、脑卒中和外周血管疾病）减少34%（图3）。

· UKPDS 69研究也设计了强化降压组与非强化降压组，比较2型糖尿病患者微血管并发症（视网膜疾病恶化）的发生率。该研究证明，血压升高对糖尿病视网膜病变的发展具有

9. 决定性影响，严格控制血压可以减少微血管并发症，凸现了ACE抑制剂的保护作用。

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11. 图3. UKPDS研究中收缩压水平与血管事件的关系

12. 总之，通过对UKPDS研究的分析发现，更加严格地控制血压可使脑卒中及主要心血管事件的危险降低30%-40%，对糖尿病合并高血压患者的冠心病没有明确作用，但使微血管事件（主要是视网膜疾病）减少超过33%。

除了观察性研究以外，有些随机临床试验也证明了降压治疗对改善2型糖尿病患者临床预后的有效性。

MRFIT研究（The Multiple Risk Intervention Trial，多重危险因素干预试验）证明，糖尿病增加患者的心血管危险。

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管死亡率显著增加，而且与血压无关。

与此类似，对SHEP研究（the Systolic Hypertension

in the Elderly Program，老年人收缩期高血压研究）的后续随访也发现，糖尿病患者的心血管发病率和死亡率均升高，且无论是安慰剂组还是积极治疗组均有这种现象。

欧洲收缩期高血压研究（The Systolic Hypertension

in Europe 【Syst-Eur】study）调查了降压治疗能否降低老年单纯收缩期高血压患者的心血管并发症危险。结果显示，在这些患者中采用阶梯式降压治疗策略（起始用药为二氢吡啶类钙通道拮抗剂）能够改善合并糖尿病患者的预后，脑卒中危险显著下降。

降压治疗是降低糖尿病患者大血管并发症最有效的策略。无论上述提到的UKPDS研究还是ABCD研究（the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes

study，糖尿病患者最佳降压治疗研究）均证明，严格控制血压能够显著降低糖尿病合并高血压患者的心血管并发症危险。虽然降低大血管事件的证据基于样本量有限的患者，但ABCD研究还是为起始治疗选用ACE抑制剂提供了强有力的证据。

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14. 图7. UKPDS研究中收缩压与血管事件的关系

15. HOT研究（the Hypertension Optimal Control study，高血压最佳治疗研究）证明，糖尿病患者也能从降压治疗中获益：糖尿病患者严格降压组总的主要心血管事件危险降低30% （图5）。

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17. 图8. 严格控制血糖与严格控制血压的作用比较

18. 对临床试验的汇总分析发现，超过65%的糖尿病伴高血压患者需要2种或2种以上不同类型的降压药物联合使用才能使血压达到新指南推荐的靶目标，130/80 mm Hg。UKPDS研究证明，降压治疗对减少心血管事件的作用强于降糖治疗。

另外有一个非常重要的问题，上述提到的大多数研究资料均来自糖尿病与非糖尿病患者对比的单危险因素干预试验，而临床实践中传统上均采用多危险因素干预策略，二者存在明显的不同。上述研究的结果已经改变了2型糖尿病患者的治疗模式，目前大多数国家的治疗指南均建议对可纠正的危险因素进行强化干预。但很少有试验对2型糖尿病患者强化多危险因素干预的结果进行评价。

因此，目前就2型糖尿病患者强化多危险因素干预对发病率和死亡率的影响以及哪种方法最有效尚不得而

知。

Steno-2研究针对糖尿病合并微量白蛋白尿的心血管事件高危患者进行了这方面的研究，对指南推荐的传统多危险因素干预策略与强化多危险因素干预策略进行了比较。长期随访（平均7.8年）结果显示，与传统多危险因素干预策略比较，强化多危险因素干预策略使大血管和微血管事件下降1/2。虽然在试验设计和样本量方面均存在局限，不足以肯定哪种治疗方法可以降低糖尿病相关并发症的发生率，但Steno-2研究的确说明强化多因素干预策略降低心血管事件危险的绝对获益优于单危险因素（包括糖尿病、高血压和血脂紊乱）治疗策略。

总之，高血压是2型糖尿病患者发生致死性和致残性心血管事件最重要的危险因素之一。UKPDS和HOPE研究证明了降压治疗能够降低大血管和微血管事件的发生率。但我们还缺乏以下证据：

· 糖尿病患者大血管事件和心血管死亡率的下降与初始血压无关；

· 进一步降低血压可以更大程度地减少微血管事件，尤其表现为肾脏的获益；

· 能够降低总死亡率。

迄今为止，有些研究缺乏统计学效力，还有些研究如MICRO-HOPE来自亚组分析。另一方面，有些小型试验对多危险因素干预策略进行了研究，但不足以得出循证医学的结论。

因此迫切需要在糖尿病患者中进行大型临床试验评价多危险因素干预策略降低心血管危险的作用，以提供循证医学资料。

ADVANCE研究着眼于以下尚未解决的问题5

1.使用百普乐降压治疗的获益能够扩展到更大血

压范围的糖尿病患者中吗？

2.在其他心血管治疗药物的基础上使用百普乐还能独立显示出疗效吗？

3.采用以达美康缓释片为基础的强化降糖治疗方案能够减少大血管疾病吗？

4.进一步降低血糖（HbA1c≤6.5%）能够减少微血管事件吗？

19. 5.用靶目标为降低血压和血糖的多危险因素干预策略，其作用能够相互叠加吗？

ADVANCE研究采用2X2析因设计，可以对降压和降糖两个臂同时进行评价：百普乐&达美康缓释片，研究目的为通过降压和降糖减少心血管危险。

ADVANCE研究在2型糖尿病患者中进行，入选标准很宽。与以往的研究比较，ADVANCE研究样本量更大，统计学效力更高，目的是将试验证据引入日常的临床实践以降低糖尿病患者的心血管危险。

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24. 中文菜单

1.1)DXP->Preference

1.2)System->General->Localization,选钩，点OK退出重新打开软件

25. 新建工程

2.1)文件->工程->PCB工程

2.2)右键.PrjPCB保存工程，选择保存路径，并命名

2.3)右键.PrjPCB添加原理图，并保存

3.打开一些功能面板

在右下角System中找到被关闭的工程，库等

打开库面板->libraries

4.原理图中部分操作

4.1第一次放置元件，或移动过程中按TAB键可打开属性对话框

4.2缩放界面：

1.按住鼠标滑轮不放，前后滑动鼠标。

2.按住CTRL键，滚动鼠标滑轮

,PGDN

4.3拖动界面：

按住鼠标右键不放，移动鼠标

4.4旋转，翻转元件：

移动中按空格键旋转元件

按X左右翻转元件

按Y上下翻转元件

4.4按住CTRL键移动元件，连接线会一起移动

4.5网络标号代表连接点，同一连线上的点的标号是相同的，相同的网络标号代表两点是连接在一起的

4.6软件中带下划线的字母是快捷键