2024年2月13日发(作者：华为nova6手机参数)

• 418 •Int J Blood Transfus Hematol, September 2020, Vol. 43» No. 5-专题论坛•培门冬酶静默失活在儿童急性淋巴细胞白血病

治疗中的新进展梁石明文飞球中国医科大学深圳市儿童医院518000

通信作者：文飞球，Email:

fwen62@【摘要】门冬酰胺酶包括大肠杆菌和欧文菌来源的门冬酰胺酶，以及培门冬酶。与前二者相

比，由于培门冬酶具有体内半衰期更长、免疫原性更低的优势，目前已成为儿童急性淋巴细胞白血病

(ALL)的首选治疗药物。但是，临床应用培门冬酶治疗ALL患儿过程中，可发生培门冬酶静默失活，

从而导致ALL患儿治疗无效，并且严重影响其预后。培门冬酶静默失活虽然属于亚临床超敏反应，

但是与超敏反应相比，其具有一定的隐蔽性，临床难以识别。因此，笔者通过介绍在儿童ALL治疗中

培门冬酶静默失活的定义、发生机制、流行病学特征、危害及处理措施等方面的最新研究进展，以期

探寻培门冬酶静默失活的有效识别方法及处理措施。【关键词】前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；药物疗法；药物过敏；药物监测；培门冬酶；静

默失活基金项目：深圳市科技创新委基础研究学科布局项目（JCYJ20940)DOI： 10. 3760/cma. j. cn511693-20200703-00140Advance on silent inactivation of pegasparaginase in treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemiaLiang Shim ing，Wen FeiqiuDepartment of Hematologic Oncology» Shenzhen Children' s Hospital» Shenzhen 518000,

Guangdong Province，ChinaCorresponding author： Wen Feiqiu •, Email

： fwen 62 @126. com【Abstract】

Asparaginases include asparaginase derived from c’o/z. or ，andpegasparaginase. Compared with the former two, pegasparaginase has the advantages of longer half-

life in vivo and lower immunogenicity, so it has become the first choice for the treatment of acute

lymphoblastic leukemia ( ALL ) in children. However， during the clinical application of

pegasparaginase to treat children with ALL» silent inactivation of pegasparaginase may occur, which

leads to ineffective treatment of ALL children, and affects their prognosis seriously. Although the

silent inactivation of pegasparaginase is a subclinical hypersensitivity reaction，compared with

hypersensitivity，it has a certain degree of concealment, which is hard to identify. This article

introduces the latest research progress in the definition, mechanism，epidemiological characteristics,

hazards and treatment measures of silent inactivation of pegasparaginase in the treatment of ALL in

children, in order to find effective methods to identify and treat silent inactivation of pegasparaginase.【Key words】

Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma

； Drug therapy； Drug

hypersensitivity； Drug monitoring； Pegasparaginase； Silent inactivationFund program：

Basic Research Discipline Layout Project of Shenzhen Science and Technology

Innovation Committee (JCYJ20940)DOI: 10. 3760/cma. j. cn511693-20200703-00140急性淋巴细胞白血病leukemia，ALL（acute

lymphoblastic

冬酰胺酶等[1]。门冬酰胺酶包括大肠杆菌和欧文菌

来源的门冬酰胺酶，以及培门冬酶。其中，培门冬

酶是一种L-门冬酰胺酶与活化态聚乙二醇经化学)是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤

之一，其治疗药物包括糖皮质激素、长春新碱和门

国际输血及血液学杂志2020年9月第43卷第5朗偶联修饰后的产物.具有体内半衰期长、免疫原性

低的特点，是儿童ALL的一线治疗药物〜。其对

ALL的治疗机制为：ALL细胞天冬酰胺合成酶的

表达水平较低，通常依赖血清液中的天冬酰胺存

活，门冬酰胺酶通过耗竭天冬酰胺，使ALL细胞

“饥饿”并最终死亡[4]。虽然目前培门冬酶已在临床

广泛应用，但是亦存在较多不良反应，常见不良反

应包括胰腺炎、肝毒性、血栓形成、高血糖、超敏反

应、高黏度综合征、骨坏死和视网膜脂血症等[3]。近

年研究结果表明，在培门冬酶治疗儿童ALL过程

中，即使患儿未发生临床典型超敏反应，其体内也

可形成中和抗体，从而降低培门冬酶活性，即发生

培门冬酶静默失活[6]。当ALL患儿发生培门冬酶

静默失活时，继续使用相同剂型的门冬酰胺酶治

疗，可导致治疗无效，甚至发生严重不良反应，最终

导致不良预后[2]。但是，培门冬酶静默失活具有隐

蔽性，难以临床识别.因此寻找有效识别培门冬酶

静默失活的方法并及时进行干预，将有助于改善

ALL患儿预后。笔者通过阐述儿童ALL治疗中，

培门冬酶静默失活的定义、发生情况、危害、处理措

施等方面的最新研究进展，以期寻找培门冬酶静默

失活的有效识别方法及处理措施。1培门冬酶静默失活的定义目前，培门冬酶治疗儿童ALL达最佳疗效时

的药物活性尚未明确，研究结果显示，血清培门冬

酶活性水平<0. 1

IU/mL会导致患儿脑脊液和血

液中天冬酰胺被完全消耗，因此培门冬酶治疗儿童

AI丄时的药物活性水平应维持彡0. 1

IU/mL「7]。

根据《门冬酰胺酶超敏反应和静默失活监测管理专

家共识》[2]，培门冬酶静默失活定义为ALL患儿接

受培门冬酶（每2周1次）治疗后第7天和（或）第

14天，血清培门冬酶活性水平<0. 1

IU/mL。2培门冬酶静默失活的发生机制培门冬酶静默失活一方面是由于药物自身分

子结构所致，另一方面与患儿遗传易感性相关。此

外，培门冬酶静默失活的发生还可能受到多种其他

因素影响，包括给药途径和频率、治疗方法，以及同

时使用包括糖皮质激素在内的其他化学药物等。2.1分子学基础培门冬酶由L-门冬酰胺酶聚乙二醇化获得。

聚乙二醇化采用聚乙二醇链与蛋白质类药物的共

价偶联.是一种药物制剂常用技术，该技术通过延

长药物循环半衰期，从而改善治疗性蛋白质药物的• 419 •半衰期短等药代动力学限制。大量研究结果证明，

蛋白质类药物通过聚乙二醇化.可以使其具有免疫

原性.特别是强免疫原性蛋白质类药物进行聚乙二

醇化时，其免疫原性将进一步增强w。Kloos等[9]

研究结果显示，经培门冬酶治疗的ALL患儿血清

中，可检出针对聚乙二醇和琥珀酸酯连接子的抗

体，该抗体可与培门冬酶反应，并且消耗培门冬酶，

导致其药物活性低于有效活性水平（0. 1

IU/mL),

从而导致培门冬酶静默失活。这从分子学基础上，

解释了培门冬酶静默失活的发生机制。2.2遗传易感性培门冬酶静默失活在本质上是一种亚临床超

敏反应，而培门冬酶超敏反应的发生与遗传易感性

密切相关。一项探讨人类白细胞抗原（human

leukocyte

antigen，HLA)

II类区域等位基因与天

冬酰胺酶超敏反应相关性的研究，对359例ALL患

儿进行HLA-DRB1和HLA-DQB1基因分型，结果

显示，与非携带者相比，携带HLA-DRB1 * 07:01

和HLA-DQB1 * 02:02等位基因的AI丄患儿发生

天冬酰胺酶超敏反应的风险更高[〇/?=

2. 86,95%C/:1. 73〜4. 75，f=4. 56X 10 —=

2. 99，1. 68〜5. 31，P = 1. 85X 10—4][丨。]。关于培门

冬酶超敏反应遗传易感性的研究结果显示，在既往

接受过北欧儿科血液和肿瘤学会（Nordic

Society

of

Pediatric

Hematology

and

Oncology,

NOPHO)

ALL2008治疗方案的1 494例儿童中，13. 8%

(206/1 494)患儿发生培门冬酶超敏反应，进一步研

究结果显示，CNOT3基因的19ql3. 42突变

rs73062673与培门冬酶超敏反应的发生相关（P =

4. 68X10 —8):11]。2.3给药途径与频率培门冬酶的给药途径包括静脉输注和肌肉注

射。Place等[〜进行的HI期临床试验结果显示，接

受静脉输注培门冬酶治疗组ALL患儿（《 =232)的

5 年无病生存（disease-free

survival，DFS)率为 90%

(95%C’/:86%〜94%)，接受肌肉注射大肠杆菌来

源天冬酰胺酶治疗组患儿（》= 231 )为

89%(95%C/:85%〜93%)，二者比较，差异无统计

学意义（P = 〇.58 );2组患儿天冬酰胺酶相关不良

反应、超敏反应、胰腺炎及血拴形成/出血并发症发

生率分别比较.差异均无统计学意义（P>〇. 05),但

是接受静脉输注培门冬酶ALL患儿的血清培门冬

酶最低活性水平显著高于接受肌肉注射者（P<

0.000 1),并且静脉注射可显著降低患儿及其家属

的焦虑情绪。Park等[13采用培门冬酶治疗368例

• 420 •ALL患者的单中心、回顾性研究结果显示，静脉输

注组U = 199)、肌肉注射组h = 138)患者的培门冬

酶超敏反应发生率分别为18. 6%和13. 8%，两组比

较，差异无统计学意义（P=〇. 241)。综上所述•虽

然培门冬酶的静脉输注和肌肉注射这2种给药方式

治疗ALL患儿的5年DFS率及超敏反应发生率比

较，并无显著差异，但是静脉输注培门冬酶的血清

最低活性水平相对较高，并且有助于减轻患儿焦虑

情绪，故作为目前培门冬酶治疗ALL的一线给药

方式。Hasan等⑴]的一项Meta分析结果显示，静

脉输注培门冬酶治疗标危ALL患儿的随机效应合

并超敏反应发生率为23.5%(95%C/:14.7%〜

33. 7%)，对高危ALL患儿则可升至35. 2%;肌肉

注射培门冬酶治疗标危ALL患儿的随机效应合并

超敏反应发生率为8. 7%(95%C/:5. 4%〜

12. 8%)，对高危AI丄患儿则可降至2. 9%。因此，

对标危ALL患儿，培门冬酶的给药途径首选静脉

输注；对高危ALL患儿，则选择肌肉注射更为安

全。静脉输注或肌肉注射培门冬酶均已被证明是

有效的给药途径，具有可控的耐受性〜]。A1

bertsen

等[16:1研究结果显示，将已经接受肌肉注射培门冬酶

(每2周1次，共5次）的625例ALL患儿随机分为

研究组（每6周1次，共3次，《 = 309)和对照组（每

2周1次，共10次，《 = 316)，研究组和对照组患儿

的5年DFS率及3年不良反应累积发生率分别比

较，差异均无统计学意义[DFS率：92. 2%(95%Ch

88. 6% 〜95. 8%)比 90. 8% (95%

CJ : 87. 0% 〜

94. 6 %

)，P > 0. 05 ; 3年不良反应累积发生率：

9. 3%比18. 1%，P =0.001]，但研究组患儿胰腺炎

累积发生率显著低于对照组（1. 3%比5.8%，P =

0.002)，而其他不良反应发生率则无明显降低。因

此，ALL患儿在接受5次培门冬酶给药后，与

每2周给药1次相比，每6周给药1次可以在获得

相同治疗效果的同时，降低患儿不良反应发生率，

并且节约治疗成本。3培门冬酶静默失活的流行病学特征近期一项对68例ALL患儿血清门冬酰胺酶活

性检测结果显示，培门冬酶静默失活发生率较低，

为3%〜8%[17

Mondelaers等[18] —项最新前瞻性

研究纳入286例接受培门冬酶治疗的ALL患儿，其

超敏反应发生率为11.2%(32/286)，静默失活发生

率为5. 2%( 15/286);而在接受欧文菌来源门冬酰

胺酶治疗的42例ALL患儿中，超敏反应发生率为

7. 1 % (3/42).静默失活发生率为2. 4% (1/42)，这Int J Blood Transfus Hematol. September 2020. Vol. 43. No. 5表明欧文菌来源的门冬酰胺酶亦存在静默失活现

象。Neumann等[19]研究结果显示，6例接受培门冬

酶治疗的自然杀伤/T细胞淋巴瘤患儿均发生培门

冬酶静默失活，这提示培门冬酶静默失活虽然发生

率低，但却不仅存在于ALL患儿中。4培门冬酶静默失活的危害就ALL患儿的疗效方面而言，当血清培门冬

酶活性水平无法达到有效治疗水平（〇. 1

IU/mL),

特别是发生培门冬酶静默失活时，患儿常无明显临

床症状，隐蔽性较强，若未及时进行药物活性监测.

则无法早期识别培门冬酶静默失活，可严重影响患

儿预后。从经济角度出发，培门冬酶是ALL患儿

治疗方案中的重要组成部分，但是由于其价格昂贵

且需要多次用药，培门冬酶静默失活可能加重患儿

家庭及社会的经济负担[2°]。培门冬酶的常见不良

反应包括超敏反应、胰腺炎、血栓形成、高胆红素血

症和高血糖症等。在原发病基础上，培门冬酶静默

失活导致治疗无效的同时，上述不良反应可能对患

儿生命造成进一步威胁[21]。5培门冬酶静默失活的监测《门冬酰胺酶超敏反应和静默失活监测管理专

家共识》[2]中推荐，血清培门冬酶活性是评估培门冬

酶疗效最好、最可靠的指标。Wiirthwein等指

出，应将血清培门冬酶活性监测作为接受培门冬酶

治疗ALL患儿临床决策的基础，需要标准化临床

程序，并且应考虑患儿个体的高度变异性。

Cecconello等[23]认为，通过建立有效的培门冬酶活

性监测措施，可以识别培门冬酶静默失活现象，从

而改善ALL患儿的预后。5. 1监测方法目前，培门冬酶静默失活的监测需通过检测

ALL患儿的血清培门冬酶活性，通常采用门冬酰胺

酶活性检测试剂盒，检测步骤应严格按照试剂盒说

明书进行。一项成本分析研究结果显示，采用治疗

性药物监测（therapeutic

drug

monitoring,

TDM)

进行培门冬酶静默失活的监测，可节约接受培门冬

酶治疗ALL患儿的治疗成本[24]。最新研究进一步

证实，对培门冬酶进行TDM,既可显著降低培门冬

酶的使用剂量，同时又能保证患儿血清培门冬酶活

性达到治疗水平[25]。Mondelaer等[18]进行的一项

前瞻性研究结果表明，对使用培门冬酶化疗的ALL

患儿进行TDM具有可行性，并且可使该类患儿临

床获益。

国际输血及血液学杂志2020年9月第43卷第5期5.2监测对象、时间点及要求所有接受培门冬酶治疗的ALL患儿均应进行

培门冬酶静默失活监测，尤其是针对复发ALL患

儿，更应重点监测其血清培门冬酶活性水平[2]。监

测时间点为培门冬酶使用后第7天和第14天，并且

要求

ALL患儿血清培门冬酶活性

水平 >0. 1

IU/mL[2；I。6培门冬酶静默失活的处理措施6.1近期处理培门冬酶静默失活的近期处理方法包括终止

用药、药物替代、更换治疗方案等。当ALL患儿出

现培门冬酶静默失活时，应首先终止培门冬酶的使

用，可将培门冬酶调整为欧文菌来源的门冬酰胺

酶，以保证抗肿瘤疗效，但是不能调整为大肠杆菌

来源的门冬酰胺酶，并且调整后需继续监测患儿血

清欧文菌门冬酰胺酶的活性水平[2]。与培门冬酶相

比，由于欧文菌来源的门冬酰胺酶半衰期短，故需

要提高给药频率(需每2〜3

d给药1次），但是患儿

仍可能发生门冬酰胺酶静默失活[2]。Kl〇〇S等[25]

关于欧文菌来源门冬酰胺酶治疗的成本效益分析

结果表明，ALL患儿发生培门冬酶静默失活时，将

培门冬酶调整为欧文菌来源的门冬酰胺酶并完成

治疗，可避免ALL复发，从而避免复发产生的相应

治疗费用，并且节省治疗总成本。若应用欧文菌门

冬酰胺酶48

h后该药物活性水平持续< 0. 1

IU/mL,则可考虑使用其他替代治疗，如单克隆抗

体-2'27]，嵌合抗原受体（chimeric

antigen

receptor，

CAR)-T细胞疗法，造血干细胞移植等方案M]。6.2远期处理培门冬酶静默失活的远期处理方法包括改进

药物、易感基因筛查等。最新研究发现，重组人门

冬酰胺酶和与大分子量聚乙二醇（直链或支链）缀

合的位点特异性二代培门冬酶，可以改善药物全身

暴露和功效，而不会损害其生物活性[29]。近期研究

还发现，一种新型位点特异性聚乙二醇化丨--门冬酰

胺酶，较大肠杆菌来源的门冬酰胺酶，能够维持更

高的酶稳定性水平，其有望成为ALL新治疗药

物[3°]。在接受培门冬酶治疗前对患儿进行易感基

因筛查，如在首次用药前进行CNOT3基因

19ql3. 42突变rs73062673检测，将有助于降低培

门冬酶静默失活发生率。7小结目前，培门冬酶静默失活在儿童ALL治疗中• 421 •的具体发生机制尚未完全阐明。而在培门冬酶的

药物改进、易感基因的进一步筛查、给药方式的精

确选择、最佳药物剂量、最佳用药频率、临床疗效、

不良反应和治疗成本等方面均有待于进一步研究。

而上述研究结果，有助于实现ALL患儿培门冬酶

个体化用药的最佳临床决策。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

8

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