2024年4月11日发(作者：)

综述

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DOI：10.19368/.2096-1782.2023.11.190

系统医学 2023 年 6 月第 8 卷第 11 期

铁死亡通路中ACSL4、LPCAT3蛋白表达在

特发性炎性肌病中的研究

王虎年

1

，柴克霞

2

，张莉

1

1.青海大学医学部，青海西宁 810001；2.青海大学附属医院风湿免疫科，青海西宁 810001

[摘要] 在近些年的细胞程序性死亡研究中，发现细胞死亡与铁死亡存在密切的相关性，即铁死亡是细胞内脂

质氧化产物的过量积累，造成细胞发生不可逆的损伤，最终导致细胞死亡。研究发现，组织细胞中的多种生

物化学过程均与铁死亡存在一定的关联。疾病方面涉及风湿免疫疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤等。目前，铁

死亡通路下的ACSL4、LPCAT3蛋白表达与特发性炎性肌病发生的相关性还鲜有研究报道，深入研究该通路

有助于更加准确掌握疾病的发生与治疗。

[关键词] 铁死亡；铁代谢；氨基酸代谢；ACSL4、LPCAT3蛋白；特发性炎性肌病的骨骼肌蛋白损伤

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 2096-1782（2023）06(a)-0190-05

Study on ACSL4 and LPCAT3 Protein Expression in Ferroptosis Pathway

in Idiopathic Inflammatory Myopathy

WANG Hunian

1

, CHAI Kexia

2

, ZHANG Li

1

of Medicine, Qinghai University, Xining, Qinghai Province, 810001 China; ment of Rheumatology

and Immunology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining, Qinghai Province, 810001 China

[Abstract] In recent years, in the study of programmed cell death, it was found that there is a close correlation be⁃

tween cell death and ferroptosis. That is, ferroptosis is the excessive accumulation of lipid oxidation products in cells,

which causes irreversible damage to cells and eventually leads to cell death. Studies have found that various biochemi⁃

cal processes in tissue cells are related to ferroptosis. Diseases involve rheumatic immune diseases, tumors, ischemia-

reperfusion injury, etc. At present, there are few research reports on the correlation between the expression of ACSL4

and LPCAT3 proteins under the ferroptosis pathway and the occurrence of idiopathic inflammatory myopathy. In-

depth study of this pathway will help to more accurately grasp the occurrence and treatment of the disease.

damage in idiopathic inflammatory myopathy

[Key words] Ferroptosis; Iron metabolism; Amino acid metabolism; ACSL4, LPCAT3 protein; Skeletal muscle protein

铁死亡（ferroptosis）最早发现于2003年，相关

研究学者将其定义为一种基于铁依赖性脂质过氧

化反应后的不可逆死亡模式

[1]

。2021年，学者

Dixon正式将其命名为铁死亡

[2]

。作为一种调节性

细胞坏死方式，其具有不同于以往任何一种细胞

死亡的方式。在损伤机制上，主要为细胞中脂质

氧化产物的不断积累，超过自身的清除能力后破

坏细胞膜结构，造成不可修复的损伤，最终导致细

[基金项目] 青海省科技计划（2019-ZJ-7094）。

胞死亡。

1 铁代谢

研究表明，植物中的非血红素Fe

3+

与动物中的

血红素Fe

2+[3]

，均能够被人体吸收后转化为铁元素。

铁和铁的衍生物在参与细胞代谢过程中，如果含量

超过正常范围会引发Fe

2+

过多地参与芬顿反应，衍

生大量羟基自由基，进而引发细胞内过氧化物聚积

过多，抑制铁的活性或诱发铁死亡。

[作者简介] 王虎年（1986-），男，硕士在读，研究方向为风湿病学。

[通信作者] 柴克霞（1969-），女，硕士，主任医师，研究方向为风湿病学，E-mail：**************。

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开ACSL家族的参与，而ACSL家族的核心作用就是

提供脂肪酸代谢

[9]

。在哺乳动物中，ACSL的同工酶

主要有ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5、ACSL6共5

个种类。虽然所有亚型催化过程与酶促反应具有

较高的相似性，但酶动力学特征、反应物质、亚细胞

定位存在较大差异，因此每种亚型引导脂肪酸走向

特定的代谢通路，由此所引起的疾病也是不同的。

心脏和脂肪组织，以及骨骼肌中的ACSL1表达水平

最高

[10]

，胚胎发育阶段的ACSL3表达水平最高，类

固醇生成组织中的ACSL4含量较多，且分布较为均

匀，小肠是ACSL5的重要聚积场所，ACSL6只能在

大脑中得到表达。在亚细胞定位方面，ACSL4则是

以过氧化物酶体与线粒体相关联的内质网膜为定

位，在铁死亡中与溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（ly⁃

sophosphatidylcholine acyltransferase3, LPCAT3）构成

脂质代谢的关键蛋白。

2.2 铁死亡中的ACSL4、LPCAT3通路蛋白

重要成分，是细胞膜流动过程的重要作用物质。磷

脂在含有大量PUFAs的情况下，极有可能转化为加

速细胞的铁死亡的过氧化脂质。因此，PUFAs含量

与定位是决定细胞内脂质过氧化程度和铁死亡程

度的两大要素。脂质过氧化主要是氧化剂由初始

PUFAs中的二烯丙基亚甲基群中俘获稳定性较差

的氢原子，在过氧化作用下形成脂质过氧化自由基

和脂质过氧化氢

[11]

。脂质的代谢过程主要经历了

两个阶段：

①

多不饱和脂肪酸的磷脂（poly-

unsaturated

PUFA-PE）合成阶段，游离PUFAs在该阶段主要负

阶段，该阶段会产生酯化膜磷脂，如果膜磷脂未形

成或未发生过氧化反应，就无法产生铁死亡信号。

大量脂质组学研究证实，DHA和EPA等为ACSL4更

偏好利用的PUFAs，其在ACSL4的作用下会酰基化

反应为PUFA-CoA，然后通过溶血磷脂酰胆碱酰基

与LPCAT3结合，催化形成酯化物，随后不断和细胞

中的磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine, PE）

产生反应，生成大量PUFA-PE，同时LPCAT3会持

续不断的将PUFA-PE转移至细胞膜上，使两者不

断的融合内化，PUFA-PE此时的过氧化定位于质膜

和内质网。随着细胞内PUFA-PE不断地产生与积

累，脂质过氧化步骤启动。具体来说，过氧化反应

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1.1 铁的吸收与转运

非血红素Fe

3+

在与细胞色素B接触之后，两者

会产生还原反应生成大量Fe

2+

，随后在二价金属离

子转运体1（divalent metal transporter 1, DMT1）的辅

助下，Fe

2+

进入小肠上皮细胞（intestinal epithelial

cell, IEC），借助IEC 的吸收使血红素Fe

2+

逐渐被机

体转化为细胞铁。另一方面，细胞外部的Fe

3+

和转

铁蛋白（transferrin, TF）具有极高的相溶性，独立的

（transferrin receptor 1, TFR1）表面迁移，最终衍生出

TF-[Fe

3+

]2-TFR1复合物

[4]

，其能够快速到达细胞内

TF分子能够同时驱使两个Fe

3+

朝铁蛋白受体1

部，通过与细胞溶酶体反应，在溶酶体酸性环境中，

生成大量作用于活性铁还原酶STEAP3的Fe

3+

，

STEAP3在细胞质中通过催化还原反应生成Fe

2+

。

过多的Fe

2+

，不断参与芬顿反应，同时产生过量的

过氧化物。并且被细胞膜上铁转运蛋白氧化转变

为Fe

3+

，最终被迁移至细胞外侧

[5]

。

1.2 铁代谢失衡

疾病发生时，TF与胞膜上的TFR1结合增加，造

成细胞内的铁离子负载增加

[6]

，游离铁能够加大芬

顿反应和过氧化氢反应，催化生成大量羟基自由基

和活性氧（reactive oxygen species, ROS），其可进一

步攻击细胞膜与蛋白质结构、DNA结构，引发细胞

初始结构变化和细胞功能变化。

PUFAs作为细胞膜磷脂双分子层不可缺少的

2 脂质代谢

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,

PUFAs）划分为ω-3类与ω-6类

[7]

。其中ω-3类PU⁃

FAs对人体具有较大益处，如：花生四烯酸（arachi⁃

donic acid, AA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic

acid, DHA）、二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid,

EPA）等。

2.1 脂质代谢的脂酰辅酶A合成酶家族

从化学性质上看，脂肪酸并不活跃，只有ATP、

辅酶A 、镁离子等较为充足的情况下，内质网与线

粒体外膜中的脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthe⁃

tases, ACSL）才能对脂肪酸产生催化作用，使之转化

为能够在特定通路代谢的脂酰辅酶A，从催化脂肪

型，例如长链脂酰辅酶Ａ合成酶4（long-chain acyl-

CoA synthetase 4, ACSL4）。在ACSL家族中，能够被

关的研究结果证实，机体中的脂肪酸代谢过程离不

其催化的脂肪酸碳链数量介于12~20个

[8]

。与之相

酸碳链长度上看，ACSL具有长链、中链、短链3种类

fattyacid-phosphatidyl ethanolamine,

责为合成脂质信号传导递质提供底物。

②

过氧化

191

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有两种形式，一种是无酶参与的脂质过氧化；另一

种是有酶参与的脂质过氧化。其中，没有酶参与的

脂质过氧化实际上是脂质自身的氧化反应。细胞

中聚集的Fe

2+

超过临界状态时，会产生过芬顿反应

持续释放大量羟基自由基，PUFAs会持续氧化反应

为脂质过氧化氢。同时，生成的所有基团均能够在

连锁反应过程中诱导PUFAs的氧化过程，生成大量

脂质过氧化物。在酶参与的脂质过氧化中，脂氧合

酶为脂质过氧化的催化物，PUFAs首先生成多种类

型的脂质过氧化氢，然后经过Fe

2+

的催化转变为脂

质过氧化链式反应催化物—烷氧基自由基

[12]

。脂

质过氧化能够生成一些对细胞活性具有毒害作用

的物质，一旦这些物质超出代谢范围，就会造成生

理功能蛋白活性下降，诱发铁死亡。氧化反应持续

过程中，PUFAs会逐渐耗竭，原有细胞膜的流动性

结构随之发生较大变化，膜的通透性会增强，从而

加速细胞死亡。需要指出的是，在Fe

2+

过量的情况

下，Fe

2+

不仅会参与自由基形成过程，也会对脂质过

氧化反应起到积极的催化作用。由此可见ACSL4

和LPCAT3在铁死亡发生过程中发挥关键作用，由

此可以确定，如果给予相应抑制剂降低ACSL4、

LPCAT3的生成量，即可减少铁死亡发生率，这对相

关疾病的治疗具有重大意义。

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质修复酶和GSH的反应物质脂质过氧化氢生成不

具备细胞毒性的脂质醇，使氢过氧化物产生量减

少，从而抑制脂质过氧化链式反应过程，降低铁死

亡发生率。简而言之，GPX4能够使脂质过氧化产

生的物质还原为脂质醇，减少脂质过氧化程度。

Zhao Y等

[14]

通过研究发现肿瘤组织中的GPX4表达

水平显著高于正常组织，肿瘤患者的GPX4表达水

平越高，预后效果越差。同时，他还采用能够对铁

死亡起到诱导作用的RSL3诱导GPX4表达，发现

RSL3不仅抑制了GPX4表达能力，还显著提高了化

疗药物对肿瘤组织的治疗效果，即化疗能明显改善

化疗药物的抗肿瘤作用。另外有相关研究表明，

Erastin能够抑制Sys-temXc-的生物学活性，诱导细

胞发生铁死亡

[15]

。

4 3条途径的相互联系

正常新陈代谢中，细胞会自然代谢出脂质氢过

氧化物

[16]

，而GPX4能够将其还原为脂质醇，降低细

胞过氧化程度，保护细胞活性。在细胞铁数量过多

且脂质代谢功能异常的情况下，脂质氢过氧化物数

量将显著增加，导致GPX4快速耗竭。过量脂质氢过

氧化物能够在Fe

2+

介导后通过芬顿反应转化为脂质

自由基，通过与PUFAs反应，加强脂质过氧化程度，

使原有的细胞膜理化性质发生突变，细胞膜厚度减

小，细胞外氧化剂对细胞渗透能力增强，细胞内的代

谢状态随之改变，大量脂质自由基沉淀在细胞内部，

直至过氧化的下游的毒性产物在生化通路中的数量

不断增加，细胞氧化失去平衡，造成细胞铁死亡。

3 氨基酸代谢

哺乳动物细胞膜上的胱氨酸-谷氨酸交换转运

体Sys-temXc-集中度较高，其结构为轻链亚基和重

链亚基组成，二硫键在其中发挥着重要的链接作

用

[13]

。Sys-temXc-可促进细胞中的谷氨酸向细胞

外部转移，让细胞外的胱氨酸向细胞内部转移，从

而生成能够辅助谷胱甘肽（glutathione, GSH）合成的

半胱氨酸。GSH在细胞内部主要起到抗脂质氧化

作用，能够拮抗铁死亡过程。因此，细胞抗脂质氧

化能力强弱可根据半胱氨酸丰度大小进行判定。

在细胞内部Sys-temXc-系统活跃度不高时，细胞依

然能够在转硫途径的引导下合成半胱氨酸。GSH

能够加强细胞的氧化抗性，避免出现氧化物质在细

胞内过度积累。谷胱甘肽过氧化物酶（glutathionep⁃

eroxidase4, GPX4）是由大量硒蛋白成分组成，可通

过GSH辅助因子进行活性调节。一些研究结果证

实GPX4的合成过程需要Sys-temXc-参与。GPX4

对于铁死亡过程具有积极的调节作用，能够通过脂

192

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5 皮肌炎的铁死亡抑制胰岛素/Akt信号通路

在正常的新陈代谢中，胰岛β细胞会自动分

泌大量能够在血管通路中流动的胰岛素，一旦胰

岛素达到骨骼肌组织便会与细胞膜胰岛素受体α

亚基结合起来，激活β亚基蛋白酪氨酸激酶，磷酸

化胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1,

IRS-1）。IRS-1在活跃状态下能够持续向磷脂酰肌

醇3激酶（PI3K）传输刺激信号

[17]

，而PI3K则会通过

下游信号转导通路刺激磷酸化蛋白激酶B（protein

kinase B, PKBAkt），使之进入活跃状态

[14]

。Akt在激

box O3, FoxO3）起到抑制作用，从而实现以FoxO3表

MAFbx产生过程和自噬介质Binp3表达过程起到调

活之后能够对叉头框蛋白O3转录因子（forkhead

达为引导的肌肉特异E3泛素连接酶Atrogin-1/

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flammatory myopathy, IIM）的铁死亡发生时，EPA与

DHA作为游离的PUFAs，在ACSL4、LPCAT3的作用

下，不断被消耗，并产生了脂质过氧化，即在EPA与

DHA被消耗不能发挥肠促胰岛素效应等情况下；且

其在铁死亡通路上进一步氧化产生了有害物质，抑

制胰岛素/Akt信号通路的活性，激活了泛素-蛋白

酶体与自噬溶酶体通路，加剧了IIM发生时骨骼肌

蛋白的分解，这两种现象在判断IIM发病中骨骼肌

组织萎缩症状和萎缩是否持续发展方面具有重要

参考价值。

节作用。由于上调Atrogin-1/MAFbx表达水平能够

激活泛素-蛋白酶体系统功能，促使骨骼肌蛋白分

解速度加快；如果Binp3表达能力得到增强，自噬溶

酶体通路将被激活，自噬过程将会加速进行。因

此，激活维持胰岛素/Akt信号通路不仅能够抑制骨

骼肌细胞内蛋白异常分解过程，还能够显著改善骨

骼肌细胞的生存环境。在分泌量非常有限或毒性

产物较多的情况下，胰岛素/Akt信号通路将被抑

制，胰岛素对机体的作用显著减弱，骨骼肌细胞会

自动关闭当前的下游信号通路，激活泛素-蛋白酶

体系统和自噬溶酶体途径

[18]

，使骨骼肌细胞蛋白发

生非正常分解。相关研究证明，在与肠内分泌细胞

膜GPR120结合过程中，能够参与其中的PUFAs只

有EPA和DHA，两者的参与会加速分泌胰高血糖素

样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）的过程，引

发肠促胰岛素效应。此外，在使固醇调节元件结合

蛋白-1c（SREBP-1c）表达能力受到抑制后，EPA与

DHA可通过优化机体内部的脂质代谢环境加快胰

岛素分泌过程。然而特发性炎性肌病（idiopathic in⁃

6 总结与展望

铁死亡在最近几年的研究中关注程度不断提

高，其发生后会出现两种现象，一种是细胞内游离

铁增多，另一种是脂质过氧化物含量超标。铁死亡

在多种疾病的发病中起到重要作用，有着复杂的网

状结构，其中铁代谢，脂质代谢，氨基酸代谢为最重

要的三条通路，相互影响，共同促进铁死亡的发生。

大量证据表明铁死亡将有望成为免疫系统疾病治

疗新的研究方向。

[参考文献]

[1] 马苗,柴克霞.p53/SAT1/ALOX15铁死亡通路蛋白与

(9):1159-1163.

机制中的研究进展[J].山东医药,2019,59(31):100-103.

[8] 田亚英,傅念,吴清.长链脂酰辅酶A合成酶及其调控因

素的研究及进展[J].医学研究杂志,2018,47(10):13-15.

[9] Wang Y, Yu R,Wu L, et al. Hydrogen sulfide guards

myoblasts from ferroptosis by inhibiting ALOX12 acetyla⁃

tion[J].Cellular Signalling,2021,78(96):109870.

特发性炎性肌病的相关性[J].中国临床研究,2021,34

[2] 贺超,廖君,兰斌,等.脑泰方对脑梗死后铁死亡-脂质

35(11):5491-5494.

代谢通路蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志,2020,

[3] 王梅芳,李德冠.铁死亡及其在心脑血管疾病中的研

究进展[J].生命科学,2019,31(9):886-893.

[4] Zhang X, Sui S, Wang L, et al. Inhibition of tumor propel⁃

[10] 刘婷,傅自力.Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转

录活化因子信号通路与特发性炎性肌病关系的研

究进展[J].临床内科杂志,2021,38(11):782-784.

[11] Bai YT, Xiao FJ, Wang H, et al. Hypoxia protects H9c2

cells against Ferroptosis through SENP1-mediated pro⁃

Sciences,2021,18(7):1618-1627.

tein DeSUMOylation[J].International Journal of Medical

[12] Shao H. Detection and analysis on protein content and

EAA amounts in the human lactoferrin transgenic and

non-GMO goats´ milk[J].Journal of Food Safety & Qual⁃

[13] 杨浩,刘之谦,毕涛,等.PTBP1对肝癌细胞铁死亡的

影响和机制研究[J].中国现代普通外科进展,2022,25

ity,2013,4(4):1109-1115.

lant glutathione peroxidase 4 induces ferroptosis in can⁃

cer cells and enhances anticancer effect of cisplatin[J].

Journal of Cellular Physiology,2020,235(4):3425-3437.

[5] 张天赐,郭婷,孙秀璇,等.铁死亡相关基因ACSL4,

TFRC及Hippo通路关键分子YAP在间皮瘤组织中的

1622,1606.

表达及意义[J].现代生物医学进展,2021,21(9):1617-

[6] 李燕新,吕占云,李维,等.铁死亡相关蛋白在AD小鼠

(12):727-731.

海马中的表达[J].中国神经精神疾病杂志,2018,44

[7] 马苗,柴克霞.表观遗传学在特发性炎症性肌病作用

（下转第198页）

SYSTEMS MEDICINE 系统医学

193

Copyright©博看网. All Rights Reserved.

综述

··

试综合征经验[J].浙江中医药大学学报,2019,43(6):

[15] 齐建华,刘静,覃绿星,等.调神理结针法治疗无先兆

183-186.

613-616.

系统医学 2023 年 6 月第 8 卷第 11 期

展,2022,22(18):3480-3484.

[20] 肖培根,刘鑫,肖聪慧,等."调神针法"治疗帕金森病

思路初探[J].中医药学报,2022,50(11):42-46.

[21] Ma C, Tian F, Zhou L, et al. Blink reflex:A practical

test to evaluate the trigeminal nerve injury following

trigeminal neuralgia[J].Headache,2022,62(3):363-373.

percutaneous balloon compression for the treatment of

[22] 张献,李崖雪,任那.经颅电刺激联合芍药甘草汤治

(4):54-57.

性偏头痛临床观察[J].辽宁中医杂志,2020,47(6):

[16] 周中浩,刘钢,吴飞虎.调神通窍针法联合西药治疗

感音神经性聋的临床观察及对患者生活质量的影

响[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2021,29(1):

9-13.

疗三叉神经痛的临床研究[J].中医药学报,2022,50

[17] 卞振华,张文明,唐静月,等.基于血清代谢组学和网

络药理学研究酸枣仁提取物治疗失眠的效应物质

及作用机制[J].中国中药杂志,2022,47(1):188-202.

[18] Gehrman P, Gunter P, Findley J, et al. Randomized

Noninferiority trial of telehealth delivery of cognitive be⁃

care[J].The Journal of Clinical Psychiatry,2021,82(5):

[19] 梁子威,苏嘉宝,何炎坤,等.通督调神针法联合丹参

川芎嗪注射液对脑卒中后抑郁患者血清神经营养

指标和单胺类神经递质的影响[J].现代生物医学进

13723.

havioral treatment of insomnia compared to in-person

[23] 张蕾,罗伟,尹涛,等.经皮穿刺微球囊压迫术对三叉

的影响[J].临床误诊误治,2022,35(4):94-98.

神经痛患者治疗效果、炎症、氧化应激及并发症

[24] 张薇薇,田书艺,唐甜甜,等.下关穴合谷刺联合揿针

机对照试验[J].中国针灸,2022,42(9):999-1003.

[25] 王旭辉,任明亮,梁鸿,等.显微血管减压术中单纯应

用涤纶垫棉治疗基底动脉压迫所致三叉神经痛的

临床疗效[J].中华神经外科杂志,2021,37(3):291-294.

治疗痰阻血瘀型原发性三叉神经痛伴负性情绪:随

（收稿日期：2023-03-05）

（上接第193页）

(2):85-89.

验外科杂志,2021,38(1):38-42.

[17] Nemova NN, Kantserova NP, Lysenko LA. The traits

of protein metabolism in the skeletal muscle of teleost

fish[J].Journal of Evolutionary Biochemistry and Physi⁃

ology,2021,57(3):626-645.

[14] Zhao Y, Li M, Yao X, et al. HCAR1/MCT1 Regulates tu⁃

activity and its therapeutic implications[J].Cell Reports,

[15] 王琰,李伟,刘升云.特发性炎性肌病自身抗体与血

2020,41(4):45-48.

2020,33(10):108487.

mor ferroptosis through the lactate-mediated ampk-scd1

清心肌肌钙蛋白Ⅰ相关性研究[J].医药论坛杂志,

[18] Expression of long non-coding RNAs in complete tran⁃

section spinal cord injury: a transcriptomic analysis[J].

Research on Nerve Regeneration in China,2020,(8):

1560-1567.[16] 马德亮,李洪波,苏晓晓,等.铁死亡在重症急性胰腺

炎引起的急性肾损伤中的作用及其机制[J].中华实

（收稿日期：2023-03-04）

198

系统医学 SYSTEMS MEDICINE

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