2024年3月15日发(作者：)

，

202

1

6

30

3

.

J

Epileptol

Electroneurophysiol

(

Chin

)

,

June

2

0

2

1

,

Vol

.

30

,

No

.

3

［

文章编号

11674-8972(2021)-03-175-05

［

文献标识码

］

A

［

中图分类号

］

R749.

1

+

5

；

R741.

02

•

述

•

BIN1

基因在阿尔茨海默病中的可能机制

王磊

〔

，

孙太欣

2

［

关键词

1

阿尔茨海默病

(

AD

)

；

桥联整合子

1(BIN1

)

；

Tau

蛋白

；

淀粉样蛋白

；

过度磷酸化

；

细

胞外囊泡

随着人口老龄化进程

，

阿尔茨海默病

(

Alzhei-

发生发展的相关机制研究进行综述

，

梳理

BIN1

基

因在

AD

发生发展中的可能机制

，

以期为尽早发现

mefs

disease,

AD

)

的患病率越来越高

，

其给家庭及

社会均带来沉重的负担

。

目前

，

全球尚无有效药物

AD

风险因素提供依据

，

也为

AD

的治疗提供可能

的研究方向

。

能治愈

AD,

故针对此病的发病机制及风险因素的

研究一直备受人们关注

。

AD

的病理特征是脑内

神经元减少

，

大脑皮层萎缩

，

Tau

蛋白异常磷酸化

,

1

BIN1

基因单核苷酸多态性

(

SNP

)

神经纤维缠结

(

neurofibrillarytangles,

NFT)

形成

，

以及

忻

淀粉样蛋白

(

amyloid,

A0)

沉积形成老年

通过调节脑内

Tau

蛋白水平参与

AD

的发生与发展

早在

2009

年

，

就有报道认为

BIN1

基因

斑

(

senileplaques,

SP)

，

这些病理变化共同作用导

致神经元功能障碍和认知功

能下降

。

目

前有

研究

rs744373

和

rs7561528

可能是

AD

的致病基因

9

,

接着就陆续有多个与

AD

相关的

BIN1

基因多态

性被报道

，

包括

rs744373

、

rs7561528

、

rs6733839

、

表明

，

遗传

、

环境及炎症等多种因素均与

AD

的发

生发展有关

，

如

NLRP3

炎症小体的活化可促进

AD

的发生发展

［

1

］

。

遗传因素在

AD

的发生发展

中起重要作用

，

载脂蛋白

E

(apolipoprotein

E

,

rs59335482

、

rs9653202

、

rs67327804

和

rs1060743

等其中仍以

rs744373

、

rs7561528

研究为

多

。

有研究认为

，

BIN1

rs744373

、

BIN1

rs7561528

是白人的

AD

致病位点

，

rs7561528

也是亚洲人的

危险位点

。

rs7561528

和

rs744373

SNP

在中国人

ApoE)

基因已确定与晚发型

AD(late-onset

AD

,

LOAD)

的发生相关

［

23

］

。

目前

，

全基因组关联研究

(

Genome-Wide

Association

Studies

，

GWAS

))

又

确定了桥联整合子

1(Bridging

integrator

1

,BIN1

)

中具有很强的连锁不平衡

［

12

］

。这些与

AD

发病风

险相关的基因位点多位于

BIN1

基因编码区的上

基因是

LOAD

的另一易感位点⑷

。

已知

，

BIN1

蛋

白参与多种与膜曲度相关的细胞功能调节

，

包括细

游

，

因此推测

BIN1

基因变异主要通过改变

BIN1

基因表达来影响

AD

的发生

。

目前研究认为

，

这些

胞内转运

、

细胞内吞作用

、

细胞膜形态调节

、

细胞骨

架调节

、

细胞周期进展以及凋亡等

，

其性质改变与

基因多态性均与脑内

Tau

蛋白水平密切相关

，

这

些

BIN1

基因多态性的插入和(或)缺失突变

，

均会

导致脑内

Tau

蛋白水平的改变，

同时也会导致脑

多种疾病相关

，

如心脏疾病

、

癌症

、

强直性肌营养不

良及

AD

等

，

但其在某一疾病中的具体发生机

制均尚不完全清楚

。

本文将就

BIN1

基因与

AD

脊液中磷酸化

Tau

蛋白水平的升高

［

1314

］

，

通过调

节

Tau

蛋白的神经毒性而促进

AD

发生

。

但

BIN1

基因表达与

Tau

蛋白病理改变的确切机制

基金项目

：

国家电网公司科学技术项目

(NO;

52720016004N-2017028

)

尚不十分清楚

，

目前研究表明可能通过以下几方面

收稿日期

;

2021-01-06

修回日期

;

2021-03-01

作者单位

：

00086

,

北京

，

1.

北京林业大学医院

；

.

首都医科大学

影

响

Tau

蛋

白

病

理

改

变

。

电力教学医院神经内科通信作者

：

孙太欣

E-mail

：

suntaixin

@

163

com

1.1

BIN1

基因参与突触囊泡内吞而影响

Tau

蛋

白的病理变化

•

175

•

，

202

1

6

30

3

.

J

Epileptol

Electroneurophysiol

(

Chin

)

,

June

2

0

2

1

,

Vol

.

30

,

No

.

3

BIN1

基因位于

2

号常染色体上

，

其编码的

BIN1

蛋白在膜的弯曲和内吞过程中起着重要作

用

，

而细胞内吞功能障碍是

AD

的重要病理特征

。

对

BIN1

基因敲除小鼠研究发现

，

基因突变小鼠脑

提取物中的突触囊泡循环和内吞蛋白支架存在缺

陷

，

而这些缺陷与学习障碍有关

［

15

］

。

Calafate

等

［

16

］

在体外模型研究中发现

，

BIN1

基因通过增强

Tau

蛋白的内吞作用而促进病理性

Tau

蛋白在细

胞间传播

，

而下调

BIN1

基因表达可对

AD

起到保

护作用

。

BIN1

蛋白可减少抑制细胞内吞作用的披

网格蛋白小泡的形成

，

从而促进网格蛋白介导的内

吞作用

。

同时

，

BIN1

蛋白还可通过修饰

供

淀粉样

前体蛋白

(

-amyloid

precursor

protein,

-

APP)

的

囊泡运输

，

参与网格蛋白介导的内吞作用

，

从而增

加

LOAD

的患病风险

。

1.

2

BIN1

基因在其自身及

Tau

蛋白的磷酸化进

程中发挥作用

Tau

蛋白是神经元中非常重要的微管相关蛋

白

。

Tau

蛋白过度磷酸化可影响其生理功能

，

降低

其对微管的亲和力

，

导致神经元细胞骨架失稳

，

促

进

Tau

蛋白的聚集

，

从而导致认知障碍

。在胞浆

和细胞核中

，

真核细胞处理错误折叠或受损蛋白质

的主要蛋白水解酶途径是泛素

/蛋白酶体途径,

Tau

蛋白的清除主要依赖于泛素

一

蛋白酶体系

统

［

17

］

。

过度磷酸化的

Tau

蛋白与蛋白酶体的抑制

性结合会形成

NFT,

此为

AD

的一个重要病理特

征

，

多出现在皮质海马及

Meynert

基底核神经元

中

［

18

］

。

已有研究发现

，

BIN1

基因多态性与脑脊液

中磷酸化

Tau

蛋白水平密切相关

。

Sartori

等

［

19

］

研究

BIN1

基因依赖性的病理生理过程与

Tau

蛋

白的关系时发现

，

BIN1

基因的过度表达导致海马

中

BIN1-Tau

蛋白相互作用的增加

，

且

AD

患者中

磷酸化

BIN1

(

T348

)

：

BIN1

的比例增加

，

即

BIN1

基因通过复杂的调节其与

Tau

蛋白的相互作用来

调节

AD

风险

。

BIN1

蛋白磷酸化表达或活动的改

变可能破坏

Tau

的调节平衡

，

并对学习和记忆产

生直接影响

。

Thomas

等的细胞培养研究证实

，

BIN1

单抗

(

99D)

能降低磷酸化

Tau(pTau)

蛋白水

平

。

在

Tau

蛋白表达的细胞培养中

，

BIN1

单抗诱

导蛋白酶体机制

，

导致分子泛素化

，

从而防止细胞

应激

。

体内研究表明

，

用

BIN1

单抗处理表达

Tau

蛋白的

P301S

小鼠比未处理的小鼠存活时间更

•

176

•

长

。

Thomas

等的数据证实

BIN1

单抗可降低

pTau

水平

，

这可能作为

AD

治疗的候选药物

。因

此

，

明确

BIN1

基因参与

Tau

蛋白磷酸化的具体机

制

，

从而抑制

Tau

蛋白磷酸化

，

改善认知损害

，

可

为

AD

的药物研发提供有力证据

。

1.3

BIN1

基因通过细胞外囊泡促进

Tau

蛋白病

理改变

细胞外囊泡

(extracellular

Vesicles

,EV)

是由

脂质双层构成的膜性小泡

，

是从细胞膜上脱落或者

由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体

，

含有起源

细胞特有的蛋白质

。

EV

主要由微囊泡和外泌体

组成

。

胞外体是细胞废物处理的一种方式

，

也是细

胞间远距离通讯的一种形式

［

1

］

。

EV

广泛存在于

细胞培养上清以及各种体液中

，

包括脑脊液

(CSF

)

、

血液和尿液中

，

便于分析和研究

。

Crotti

等

［

2

•

研究发现

，

过表达的

BIN1

基因在体外通过

EV

促进

Tau

蛋白的释放以及

PS19

小鼠体内

Tau

蛋白病理学的恶化

。

在

PS19

背景下

，

来自小胶质

细胞的

BIN1

基因的遗传缺失导致体外

EV

的

Tau

蛋白分泌减少

。

因此

，

他们认为

BIN1

基因通过改

变

Tau

蛋白清除率和促进小胶质细胞释放

Tau

蛋

白富集的

EV,

促进

AD

相关

Tau

蛋白病理学的进

展

。

EV

是细胞间传递的一种媒介

，

上述研究表

明

，

通过抑制

BIN1

基因在

EV

的表达

，

改变

Tau

蛋白清除率,可阻止

Tau

蛋白的富集

，

降低

AD

发

生的风险(图

1

)。

2

AD

患者脑内

BIN1

基因具有低甲

基化趋势

BIN1

基因在启动子区内有一个

CpG

岛

，

是一

个较小的岛

，

在这个岛上

,DNA

甲基化可以改变该

基因及其各种亚型的表达

。

Yu

等对血液中

BIN1

甲基化水平的研究发现

，

AD

患者脑内

BIN1

基因具有低甲基化的趋势

。

BIN1

甲基化可以改变

BIN1

蛋白的表达

，

促进

0

内分泌酶

(BACE1

)

的产

生

，

进而触发

APP

、

A

0

40

和

A042

肽的产生

。

Sa-

cedo-Tacuma

等

•

通过病例对照研究发现

,

LOAD

患者血液中

BIN1

基因

CpG26

、

CpG44

、

CpG87

的

水平均显著减低

，

即使通过年龄

、

性别和

APOE

调

整后的回归模型

，

这些

CpG

的甲基化水平仍较低

。

因此

BIN1

基

因

中

CpG

的

低

甲

基

化

可

能

在

BIN1

的表达中起重要作用

，

并且可能是鉴定具有高发

，

202

1

6

30

3

.

J

Epileptol

Electroneurophysiol

(

Chin

)

,

June

2

0

2

1

,

Vol

.

30

,

No

.

3

图

1

BIN1

基因参与

AD

的部分可能机制

。

A

：

BIN1

基因破坏披网格蛋白

，

促进细胞对

Tau

蛋白的内吞作用

，

并进一步加速

Tau

蛋白的磷酸化过程

；

B

：

BIN1

基因促进

APP

的内吞作用

，

从而影响

A

R

的产生

；

C

：

BIN1

基因促进

EV

中

Tau

蛋

白和病理性

Tau

蛋白的释放

。

LOAD

风险的生物标志物

。

3

BIN1

基因会导致与

AD

相关的特

异部位大脑皮层萎缩

目前有研究认为

，

海马

、

海马旁回

、

颞叶内侧

、

内嗅皮层

、

楔前叶

、

后扣带回的萎缩程度均与

AD

密切相关

［

526

］

。

Biffi

等如在

AD

研究数据库

4

BIN1

基因可能不影响

A

R

的产生

与沉积

APP

的内吞过程是其随后被

BACE1

裂解的

重要步骤

。

有研究显示

，

BIN1

可能通过多种机制

调节

BACE1

的细胞内转运

,

随后改变

0

肽的产

生

［

30

］

0

但更多的研究提示

，

BIN1

促进

AD

的发生

(Alzheimer's

Disease

Neuroimaging

Initiative

,

可能与

A

0

无关

。

ADNI

)

)

中发现

,BIN1

基因

rs7561528

多态性与

内嗅皮层厚度显著相关

，

与海马

、

杏仁核结构大小

也显著相关

。

在对中国年轻汉族人群的研究中发

现

BIN1

基因

rs744373

多态性与海马体积有显著

相关性

［

8

］

。

Wang

等

［

词在

Tau

病理背景下选择性

Andrew

等皿的研究显示

，

小鼠中单个

BIN1

等位基因缺失可导致

BIN1

蛋白水平降低

50%

，

但

这并不会改变体内

BACE1

水平或定位

，

也不会改

变非转基因小鼠内源性

A

0

的产生

。

此外

An

­

drew

等还发现

，

在淀粉样变小鼠模型中

，

BIN1

水

平的降低不会改变

A

0

的沉积和行为缺陷

。

Wang

等

［

14

］

的研究显示

，

BIN1

基因与

CSF

中

A

0

无关

,

删除

BIN1

基因的小鼠中发现

，

其海马神经元数量

有统计学意义的减少

，

他们推测

，

可能的原因与

BIN1

基因减少引起的细胞自主性神经元兴奋性降

低有关

，

而聚集病理性

Tau

蛋白的存在又进一步

加剧了这种情况

。

另外

，

也有研究表明

，

BIN1

基因

与

AV45-PET

的

A

0

沉积也无关

，

故认为

BIN1

参

与

AD

的发生与

A

0

的病理改变可能无关

。

Franzmeier

等

［

13

］

的研究也显示

,

BIN1

基因的

rs744373

SNP

与

0

-淀粉样蛋白病理改变无关

。因

此

，

目前大多数研究认为

BIN1

基因参与

AD

的发

可参与

AD

的其他相关途径

，

例如炎症

、

细胞凋亡

和钙稳定性等

。

但目前鲜有研究表明

BIN1

具体

是通过哪种机制导致与

AD

相关的脑区萎缩

［

9

］

。

生与

A

0

的病理改变无关

，

也就是

BIN1

可能与老

・

177

・

，

202

1

6

，

30

3

.

J

Epileptol

Electroneurophysiol

(

Chin

)

,

June

2

0

2

1

,

Vol

.

30

,

No

.

3

年斑的形成无关

。

5

总结和展望

综上所述

,

BIN1

基因通过多种途径参与

AD

的发生与发展

。

目前已发现多种与

AD

发生相关

的

BIN1

基

因

SNP

，

通

过

早

期

检

测

BIN1

基

因

SNP

,

可对

AD

发病有预测作用

。

BIN1

基因通过

参与突触囊泡内吞作用

、

促进

EV

的

Tau

蛋白释

放等多种途径参与

Tau

蛋白聚集及磷酸化进程,

从而促进

AD

的发生发展

。

BIN1

低甲基化也可能

在

Tau

蛋白病理改变中起重要作用

。

同时

，

BIN1

基因异常表达还会导致

AD

相关脑区的萎缩

。

虽

然

，

A

0

沉积形成的老年斑是

AD

病理特征之一

，

但

目前大多数研究表明

BIN1

基因可能与

A

0

的产生

和沉积无关

。

BIN1

具体在哪一环节起重要作用

,

亦或是多种途径共同作用促进

AD

的发生尚无定

论

。

目前尚无一种有效的药物来治疗

AD

,

现已有

研究证实

BIN1

单抗可降低

pTau

蛋白水平

，且用

BIN1

单抗处理表达

Tau

蛋白的小鼠存活时间会

更长

。

因此

，

明确

BIN1

基因在

AD

中的具体作用

机制

，

尤其是

Tau

蛋白磷酸化过程

，

有可能为

AD

提供潜在的药物治疗线索

。

6

参考文献

[

1

]

刘俐杰

.

NLRP3

炎症小体的活化机制及其在阿尔茨海默病

发生发展中的作用

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1

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1-11.

]]

Chapuis

J

,

Hansmannel

F

,

Gistelinck

M

,

et

al.

Increased

ex

­

pression ol

BIN1

mediates

Alzheimer

genetic

risk

by

modula

­

ting

tau

pathology

[

J

]

.

Mol

Psychiatry

,

2013

,

18

(

11

)

：

1225-1234

[

5

]

Zhou

Y

,

Hayashi

I,Wong

J,et

al.

Intracellular

clusterininter-

acts

wth

brain

isolorms

ol

the

bridging

integrator

1

and

wth

the

microtubule-associated

protein

Tau

in

Alzheimer's

disease

[

J

]

PLoSOne2014

，

9

(

7

)

：

e103187

[6]

Fugier

C,

Klein

A,

Hammer

C,

et

al.

Misregulated

alternative

splicing

ol

BIN1

is

associated

wth

T

tubule

alterations

and

muscle

weakness

in

myotonic

dystrophy

]].

Nat

Med

,2011

,

17

(

6

)

：

720-725

•

178

•

[

7

]

Chang

MY

,

Boulden

J

,

Katz

JB

,

et

al.

Bin1

Ablation

increases

susceptibllty

to

cancer

during

aging

,

particularly

lung

cancer

[

J

]

CancerRes2007

，

67

(

16

)

：

7605-7612

]]

邹卓璇

，

刘冯岐

，

张瑞英

.

桥接整合因子

1

在心力衰竭中的研

究进展

]]

•心血管病学进展

,

2017

,

38(4)

:

419-422.

]]

Chung

SJ,Lee

JII,Kim

SY,

et

al.

Association

ol

GWAS

top

hts

wth

late-onset

Alzheimer

disease

in

Korean

population

]].

Alzheimer

Dis

Assoc

Disord,

2013,27(3)

:

250-257.

[

10

]

Tan

MS,

Yu

JT,

Jiang

T,et

al.

Genetic

variation

in

BIN1

gene

and

Alzheimer's

disease

risk

in

IIan

Chinese

individuals

]].

Neurobiol

Aging

,

2014,35

()

：

1781.

e1-1781.

e8.

[

11

]

Naj

AC,

Jun

G,

Beecham

GW,et

al.

Common

variants

at

MS4A4

/

MS4A6E

,

CD2AP

,

CD33andEPHA1

are

associat

­

ed

wth

late-onset

Alzheimer's

disease

]].

Nat

Genet,

2011

,

43

(

5

)

：

436-441

[

12

]

IIao

X,Wang

A,Li

C,et

al.

Genetic

association

ol

BIN1

and

GAB2

in

Alzheimer's

disease

:

A

meta

-

analysis

and

sys

­

tematic

review

[J

]

.

GeriatrGerontol

Int

,

2020

,

21

(

2

)

：

185-191

[

13

]

Franzmeier

N

,

Rubinski

A

,

Neitzel

J

,

et

al.

The

BIN1

rs744373

SNP

is

associated

with

increased

tau-PET

levels

and

impaired

memory

]].

Nat

Commun,

2019,10

(

1

)

：

1766.

[

14

]

Wang

IIF,Wan

Y,

IIao

XK,et

al.

Bridging

integrator

1

(BIN1)

genotypes

mediate

Alzheimer's

disease

risk

by

al

­

tering

neuronal

degeneration]].

J

Alzheimer's

Dis,2016,52

(

1

)

：

179-190

[

15

]

PaoloGD

,

SankaranarayananS

,

Wenk

MR

,

etal

Decreased

synaptic

vesicle

recycling

eficiency

and

cognitive

delicits

in

amphiphysin

1

knockout

Mice

[J].

Neuron,

2002 ,

33

(

5

)

：

789-804

[

16

]

Calalate

S,Flavin

W,

Verstreken

P,et

al.

Loss

ol

Bin1

pro­

motes

the

propagation

ol

Tau

pathology

E

J

]

•

Ce

ll

Rep

,

2016

,

17

(

4

)

：

931-940

[

17

]

Wang

Y,

MandelkowE.

Degradation

ol

tau

protein

by

auto

­

phagy

and

proteasomal

pathways

]].

Biochem

Soc

Trans

,

2012

,

40

(

4

)

：

644-652

[

18

]

Tai

IIC,

Serrano-PozoA,

Hashimoto

T,et

al.

The

synaptic

accumulation

ol

hyperphosphorylated

tau

oligomers

in

Alzheimer

disease

is

associated

wth

dysfunction

ol

the

ubiquitin

-

proteasome

system

]].

Am

J

Pathol

,

2012,181

(

4

)

：

1426-1435

[

19

]

Sartoii

M

,

Mendes

T,Desai

S,et

al.

BIN1

recoverstauopa-

thy-induced

long-term

memory

deficits

in

mice

and

interacts

wth

Tau

through

Thr348

phosphorylation

]].

Acta

Neuro-

pathol

,

2019

,

138

(

4

)

：

631-652

[20

]

Thomas

S,IIoxha

K,Tran

A

,

et

al.

Bin1

antibody

lowers

the

expression

ol

phosphorylated

Tau

in

Alzheimer's

disease

]].

J

Cell

Biochem,

2019,120(10)

：

18320-18331.

[21]

Colombo

M,Raposo

G,Thery

C.

Biogenesis,

secretion,

and

intercellular

interactions

ol

exosomes

and

other

extracellu

­

，

202

1

6

30

3

.

J

Epileptol

Electroneurophysiol

(

Chin

)

,

June

2

0

2

1

,

Vol

.

30

,

No

.

3

lar

vesicles]

〕

].

Annu

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Ce

ll

Dev

Biol

,

2014,30

:

255-289.

[

2

]

Crotti

A

,

Sait

HR

,

McAvoy

KM

,

et

al.

BIN1

favors

the

spreadingof

Tau

via

extrace

l

ular

vesicles

[

J]

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Rep

，

2019,9

(

1

)

：

9477-9487.

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L,Chibnik

L,

Yang

J,et

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Methylation

profiles

in

pe-

ripheralbloodCD4+lymphocytesversusbrain

:

therelation

to

Alzheimer'

disease

pathology]

〕

].

Alzheimers

Dement

,

2016,12

():

942-951.

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Salcedo-Tacuma

D,

Melgarejo

J

,

Mahecha

MF,

et

al.

Differ­

ential

Methylation

Levels

in

CpGs

of

the

BIN1

Gene

in

Indi

­

viduals

With

Alzheimer

Disease

[

J

]

Alzheimer

Dis

Assoc

Disord,

2019,33(4)

:

321-326.

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Integrator

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(BIN1

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ume

and

FunctionalConnectivityin

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HealthyIndi-

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of

the

ex

­

pression

of

the

late-onset

Alzheimer's

disease

(AD)

risk­

factor

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does

not

afect

amyloid

pathology

in

an

AD

mouse

mode

]].

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