2023年7月17日发(作者：)

・128・国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期　JNK信号转导通路与2型糖尿病王慧敏　综述;　都　健　审校摘要:JNK作为丝裂原激活蛋白激酶家族成员,能使某些蛋白结构中丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,使其活化或改变其原有活性而产生异常效应。目前认为,JNK参与肥胖、胰岛素抵抗和炎症等代谢过程,阻断JNK通路可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗,诱导活化JNK通路可导致2型糖尿病(T2DM)的发生发展,本文总结近年关于JNK的研究状况,旨在说明其已经成为糖尿病研究方面一个新的关注点,阻断JNK信号转导通路可能成为糖尿病新的治疗途径。关键词:信号转导;　JNK;　糖尿病,2型中图分类号:R58711　文献标识码:A　文章编号:100422369(204TheJNKsignalingtransductionpathwayandtype2diabetes　WANGHui2min,DUJian1TheFirstClini2calHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,ChinaAbstract:C2JunN2terminalkinase(JNK),asamitogen2activatedproteinkinasephosphatases,canmakesomeproteinserine/threoninebephosphorylated,activatedorchangedtoinduceabnormaleffect1TheJNKsig2nalingtransductionpathwayplaysanimportantroleinthemetabolicprocessofobesity,insulinresistance,type2diabetes(T2DM)andinflammation1InductionandactivationofJNKsignalingpathwaymayleadtothede2velopmentofT2DM,andinhibitionoftheJNKpathwaymayamelioratethefunctionofβcellofisletandinsu2linresistance1JNKsignalingpathwaymaybecomeanewtargetfordiabetestherapy1Keywords:Signaltransduction;JNK;Type2diabetes(IntJInternMed,2009,36:1282131)　　近年来的研究发现:2型糖尿病(T2DM)的机体往往处于炎症或氧化应激状态,伴有炎症因子、急性期反应物及其它应激分子水平升高,从而激活相应的应激信号通路,包括c2Jun氨基端激酶(JNK),核κ因子(NF)2B、p38MAPK和己糖胺(Hexosamine)通路等,间接干扰胰岛素的信号转导。其中JNK广泛参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)等多种生理病理过程。进一步的研究还表明选择性抑制JNK的活化将可能为糖尿病的治疗提供一个新途径。结合近年来相关文献,本文就JNK与T2DM关系的研究进展进行简要综述。1　JNK概述JNK是丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen2activatedproteinkinase,MAPK)家族成员。哺乳动物的JNK蛋白最初是在对外界环境应激反应中被发现的,又称为“应激激活的蛋白激酶(Stress2activatedprotein[1]kinase,SAPK)”。它共有3个JNK基因,JNK1～收稿日期:2008207218;修回日期:2008212217作者单位:中国医科大学附属一院内分泌科,辽宁　沈阳　1100013。在人类分别位于染色体10qll1121112,5q3513和4q212q2211,通过剪接产生异构体JNK1～3。JNK3的蛋白表达比较局限于脑、心脏、睾丸、胰岛,JNKl和JNK2的表达并无明显的组织限制性。已发现在真核细胞中存在4条MAPK信号转导通路,即ERK通路、JNK通路、P38通路和ERK5通路。不同的胞外刺激活化不同的MAPK通路,作用于不同的底物,引起特定的细胞生理反应。细胞应激如紫外线照射、渗透压应激、热休克及细胞炎症因子主要激活[224]JNK,P38通路。JNK通路的关键激酶包括MAPKK类的MKK4(SEKI),MKK7和MAPKKK类的MEKKI/2/3/4。在静止细胞中,JNK定位于细胞浆与细胞核,MKK4,MKK7通过对JNKⅧ区Thr2183,Tyr2185双位点磷酸化而激活JNK。JNK的活性部位是T环处的三肽模序苏2脯2酪,可被MAPKK家族的双重底物特异性激酶MKK4和MKK7在苏氨酸和酪氨酸处双磷酸化而激活,该反应在细胞核内和胞浆中均可进行。一　国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期・129・有多种刺激信号都可介导JNK的活化,如生长因子、细胞因子和环境应激。JNK与多种疾病发生机制有关,从而使JNK在临床上可做为一个潜在的分子治疗靶点。2　JNK与胰岛素抵抗(IR)IR是机体对一定量的胰岛素产生的生物学效旦被激活,胞浆中的JNK移位到细胞核。活化的JNK可与转录因子ATF2及c2Jun的氨基末端区域结合,使转录因子的活性区域发生磷酸化,促进基因的表达和蛋白质的合成。环境应激或细胞因子均可以激活JNK家族,使细胞对刺激信号作出相应的反应。MKK4和MKK7是作用在JNK上游的两个激酶,与MKK4不同的是MKK7对P38没有激活作用,因此被认为是JNK上游特异性激酶。高渗、热α等均可休克、紫外线照射、肿瘤坏死因子(TNF)2激活MKK7,小分子量G蛋白Ras,Rac,Cdc42也可激活MKK7,提示MKK7可能是它们的下游激酶[5]应低于实际应有水平,即组织的胰岛素敏感性降低。胰岛素的作用涉及葡萄糖在体内的转运,糖类、脂类及蛋白质的代谢,它的靶器官主要是肝、肌肉和脂肪细胞。胰岛素受体底物(Insulinreceptorsubstrate,IRS)2磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol32kina2ses,PI23K)途径的异常在葡萄糖转运中起到关键作1MKK7在人体多个组织广泛表达,其中骨骼肌表达水平最高。MKK7和MKK4在不同组织中表达水平不同,有可能整合不同的信号通路活化JNK。JNK的失活可由酪氨酸蛋白磷酸酶和苏氨酸/酪氨酸双特异性蛋白磷酸酶等调节[6]用,而JNK是该途径中重要的信号分子IR的重要途径。[9],是产生。最近发现某些核内转录因子是c2jun激酶的下游底物,如Elk21,ATF2,DPC4,NFAT4以及ets22等,一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能也是其作用的底物。He等[7]目前研究较多的是导致IR的三条途径,即κκIK/核因子(NF)2B、JNK、细胞因子信号抑制物(SOCS)23。尤其是JNK和IKK,能被众多应激所激活,控制了诸多炎症途径,还介导了Toll样受体引起[10]的免疫应答。大量动物实验发现,不管在高脂饮食诱导的还是基因敲除(ob/ob)的肥胖鼠中,其胰岛素作用的靶器官肝脏、骨骼肌、脂肪组织中JNK活性均明显增高,而激活JNK使其磷酸化活性形式的表达也明显升高。特异性敲除JNK1基因能减轻体重增量,增加胰岛素敏感性,改善肥胖、高血糖和高胰岛素血[11]症;长期高胰岛素血症也能诱导产生IR。体外实验已发现至少有8种激酶使IRS的丝氨α激活,包括酸磷酸化,其中6种激酶可被TNF2κIK、JNK、蛋白激酶B(Akt)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、细胞外调节蛋白酶(ErK)、蛋白激酶C(PKC)。许多炎症和应激性刺激都能激活这些激发现体内外JNK都能磷酸化角蛋白8分子上第73位丝氨酸残基,而MAPKs家族中的P38和ERKs蛋白激酶都不具有这种活性。角蛋白8及角蛋白18分子上均含有c2Jun1因此它是一个新的JNK胞浆靶分子。由于角蛋白特定位点的磷酸化会影响其分子结构、组装动力学以及与细胞内信号转导分子间的相互作用。因此JNK对角蛋白磷酸化的功能意义可能在于调节JNK信号转导通路和(或)调节角蛋白动力学。总之,此类JNK胞浆底物的发现具有重要的病理生理意义,因为它表明JNK信号通路的激活不仅具有调节核内基因表达的作用,还可能通过影响胞浆底物分子的结构与功能而直接、迅速地发挥其生物学效应。JNK对底物的磷酸化和去磷酸化可作为一种分酶,因此又称炎性激酶[12]。多种细胞外刺激,如紫子开关,调节底物蛋白的活性[8]。目前发现的JNK外光照射、TNF、渗透应激压力、胰岛素、胰岛素样生长因子等都能激活细胞内信号通路中JNK。其机制是通过增加IRS21和IRS22的丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平来抑制它们的活性,改善胰岛素信号传导和胰岛素敏感性。α、目前研究已经证实:肥胖个体中TNF2FFA水平明显升高,在FFAs介导的作用中,JNK是FFA作α是JNK的一种下游效应器。用的中心介质,TNF2α作用上游物质,JNK即FFAs激活的JNK是TNF2α非依赖性IR中介导产生作用。在在TNF2α、TNF2FFA刺激的细胞中,以及肥胖和IR的动物[13]的底物有转录因子c2jun,ATF22及P53等。其中c2jun是激活蛋白AP021转录复合物的主要组成成分,对基因的表达起重要的调节作用。JNK可引起c2jun的丝氨酸63和丝氨酸73的磷酸化,抑制其降解,增加c2jun同二聚体或c2jun/ATF22异二聚体的形成,从而增加其调节的靶基因的活性。JNK在传导胞外信号至核转录因子时起着重要作用,可以提高转录能力。JNK信号途径存在于多种生命过程中,如细胞生长、癌基因转化、细胞分化和细胞死亡。・130・和人体模型中,IRS21酪氨酸磷酸化的正常过程被α阻断,同时其丝氨酸残基异常磷酸化。其中TNF2是肥胖者产生IR的一个重要的细胞因子,它先通过激活JNK、mTOR、IKK等对IRS21磷酸化而降低IRS21活性,通过诱导脂肪细胞IRS21的丝氨酸磷酸化,抑制其正常的酪氨酸磷酸化,从而导致IR。最近亦发现JNK能将过多营养物质、代谢因素对内质网(Endoplasmicreticulum,ER)形成的应激压力转换成炎症效应,影响胰岛素敏感性而导致IR[14]国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期　β在装成特定的多蛋白复合物抑制JNK活性,IB21β亦可下调其人胰岛β细胞中呈高水平表达,IL21表达而JNK激活。过度表达IBs或JIP21的β细胞可通过抑制JNK调节激活的转录因子c2jun,ATF、β—E2IK1及ccaspase23的作用而逃避IL21——JNK诱[18]β对β细胞作用是多效性导的细胞凋亡。IL21β可通过NF2κ的,IL21B,JNK和细胞因子7释放抑制物(SOCS)23等途径损害β细胞的功能并使其凋β可激活人及鼠β细胞的JNK,引起β细亡。IL212+β可使胞凋亡。JNK的激活是Ca依赖性的。IL21钾通道关闭,细胞膜去极化,L型VGCC开放,Ca2+2+2+,进一步支持炎症在肥胖、T2DM等代谢紊乱导致的IR中的作用。3　JNK与胰岛β细胞现已证明,胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。IRS21和IRS22是IRS的底物,前者主要调控细胞吸收葡萄糖,后者主要调控细胞生长。一项基因敲除小鼠模型研究显示,当把IRS21基因敲除后,小鼠只有轻微IR,解剖发现该小鼠胰岛增大且功能接近正常;但IRS22基因敲除的小鼠死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。另来自对人的胰岛研究:研究人员从124例尸体解剖中发现,不论是肥胖还是消瘦的T2DM患者,胰岛β细胞数量均减少了约50%。更进一步的研究发现,胰岛β细胞数量的减少是由细胞凋亡所致。从而,这项胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病的核心理论在人体中已经得到证明。无论T1DM或T2DM,胰岛细胞β衰竭,从而导致胰岛素的分泌不足是血糖控制欠佳的主要原因,揭示胰岛β细胞衰竭的机制是治愈T2DM的关键。从遗传学角度讲,在这20%～30%的IR个体中,他们的胰岛β细胞易受损伤、倾向于患糖尿病。虽然存在个体差异,但活性氧簇(ROS)增多、线粒体损伤、脂毒性、炎症因子水平增高、糖毒性以及细胞内质网负载过重可能是造成胰岛β细胞衰竭的原因和机制。新近的研究发现,JNK在胰岛素信号转导通路,β细胞的凋亡以及氧化应激引起的胰岛素基因表达障碍中有重要作用。JNK能多方面调节胰岛β细胞的功能和β细胞存活。这一机制主要包括:JNK介导了细胞因子导致的胰岛β细胞炎症和死[15216]内流及通过抑制内质网Ca吸收等途径使细胞内Ca升高,进而激活CaMKⅣ,活化的CaMKⅣ激活JNK,使其介导的c2jun,ATF和E2IK1磷酸化增加,Caspase23激活,细胞凋亡增加。另外,c2jun也参与细胞应激,尤其是与凋亡有[19]关。JNK通路的激活与细胞凋亡有密切关系,JNK通路既可以促进细胞的凋亡,又可以促进细胞的分化,这种效应的不同,除与刺激信号有关外,还与细胞的类型及不同的发育阶段有关。JNK还参与了肥胖和IR相伴的炎症和氧化应激反应。在T2DM中,病变的胰岛β细胞受到氧化应激的作用能激活JNK,使PDX21,一个胰岛素基因重要的转录因子,从胞核转移到胞浆,从而抑制胰岛素基因的表达。Vinayagamoorthi等[20]在研究中发现:高脂饮食破坏了机体氧化还原反应的平衡,激活了JNK活性。而抗氧化剂可以抑制其活性,抑制JNK途径和丝氨酸磷酸化,改善胰岛素信号传导和胰岛素敏感性。在肥胖和糖尿病并存的db/db鼠中,用JNK抑制剂SP600125能改善葡萄糖刺激下胰岛细胞分泌胰岛素功能。SP600125干预后大鼠肝脏JNK表达降低。JNK基因敲除的大鼠能减轻体重,改善肥胖,高血糖和高胰岛素血症。这些研究表明,抑制JNK通路可以改善IR和胰岛β细胞的功能,改[22]善糖耐量。JNK在肥胖这种低度炎症状态中起着重要作用。4　展　望[21]目前认为,在患糖尿病的机体里的各种组织中,JNK含量是增高的,JNK途径是被多种炎性激酶激活的。而该途径的激活参与了机体内一系列氧化应激和细胞凋亡反应,其丝氨酸途径的异常磷酸化,干β通扰了胰岛素的生物合成,导致IR的发生。IL21过介导JNK途径诱导了胰岛β细胞的衰竭,从而引发糖尿病。通过抑制JNK途径,可以有效地改善IRβ特异性亡,JNK信号通路可被白细胞介素(IL)21[17]β是导致T1DM和T2DMβ细胞损伤的激活,IL21重要前炎症细胞因子。从而导致β细胞功能障碍和胰岛素的分泌缺陷。IB1/IB2和JIP21是JNK信号途径中的支架蛋白,可将JNK及MKK7类激酶组　国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期・131・JNKinobesityandinsulinresistance1Nature,2002,420:3332336112WellenKE,HotamisligilGS1Inflammation,stressanddiabe2tes1JClinInvest,2005,115:3NguyenMT,SatohH,FavelyukisS,etal1JNKandTumorNecrosisFactorMediateFreeFattyAcid2inducedInsulinRe2sistancein3T32L1Adipocytes1JBiolChem,2005,280(42):35361235371114KanetoH,MatsuokaTA,KatakamiN,etal1OxidativestressandtheJNKpathwayareinvolvedinthedevelopmentoftype1andtype2diabetes1CurrMolMed,2007,7(7):6742686115AbdelliS,AbderrahmaniA,HeringBJ,etal,Thec2JunN2terminalkinaseJNKparticipatesincytokine2andisolationstress2inducedratpancreaticisletapoptosis1Diabetologia,2007,50(8):6KanetoH,NakataniY,KawamoriD,etal,Roleofoxidativestress,endoplasmicreticulumstress,andc2JunN2terminalkinaseinpancreaticbeta2celldysfunctionandinsulinresist2ance1IntJBiochemCellBiol,2005,37(8):7FerdaoussiM,AbdelliS,YangJY,etal1Exendin24pro2tectsbeta2cellsfrominterleukin21beta2inducedapoptosisbyinterferingwiththec2JunNH22terminalkinasepathway1Di2abetes,2008,57(5):12HaefligerJA,TawadrosT,MeylanL,etal1ThescaffoldproteinIB1/JIP21isacriticalmediatorofcytokineinducedapoptosisinpancreaticbetacells1JCellSci,2003,116(Pt8):9StorlingJ,ZaitsevSV,KapelioukhIL,etal1Calciumhasapermissiveroleininterleukin21beta2inducedc2jun2N2termi2nalkinaseactivationininsulincells1Endocrinology,2005;146(7):3VinayagamoorthiR,BobbyZ,SridharMG1Antioxidantspreserveredoxbalanceandinhibitc2Jun2N2terminalkinasepathwaywhileimprovinginsulinsignalinginfat2fedrats:ev2idencefortheroleofoxidativestressonIRS21serinephos2phorylationandinsulinresistance1JEndocrinol,2008,197(2):2872296121HirosumiJ,TuncmanG,ChangL,etal1AcentralroleforJNKinobesityandinsulinresistance1Nature,2002,420:3332336122KanetoH1TheJNKpathwayasatherapeutictargetfordiabe2tes1ExpertOpinTherTargets1,2005,9(3):58125921和胰岛β细胞功能,降低炎性因子的表达,从而改善葡萄糖耐量的异常。总之,JNK抑制剂的研究很有可能成为治疗肥胖和T2DM的潜在的治疗靶点。由此,可以相信,JNK信号通路是肥胖和IR等代谢紊乱及相关炎症状态的关注点,是改善和治疗这些代谢紊乱状态的重要作用位点。参考文献:1　BorselloT,ForloniG1JNKsignalling:apossibletargettopreventneurodegeneration1CurrPharmDes,2007,13(18):　LiY,BatraS,SassanoA,etal1Activationofmitogen2activa2tedproteinkinasekinase(MKK)3andMKK6bytypeIin2terferons1JBiolChem,2006,281(15):1065113　AbellAN,GrangerDA,JohnsonGL1MEKK4stimulationofp38andJNKactivityisnegativelyregulatedbyGSK3beta1JBiolChemJ,2007,282(42):3　BastardJP,MaachiM,LagathuC,etal1Recentadvancesintherelationshipbetweenobesity,inflammation,andinsulinresistance1EurCytokineNetw,2006,17(1):421215　MuniyappaH,DasKC1Activationofc2JunN2terminalki2nase(JNK)bywidelyusedpecificp38MAPKinhibitorsSB202190andSB203580:aMLK232MKK72dependentmechanism1CellSignal,2008,20(4):675268316　HouN,TorriS,SaitoN1Reactiveoxygenspecies2mediatedpancreaticbeta2celldeathisregulatedbyinteractionsbe2tweenstress2activatedproteinkinases,p38andc2JunN2ter2minalkinase,andmitogen2activatedproteinkinasephos2phatases1Endocrinology,2008,149(4):　HeT,StepulakA,HolmstromTH,etal1Theintermediatefilamentproteinkeratin8isanovelcytoplasmicsubstrateforc2JunN2terminalkinase1JBiolChem,2002,277(13):1JohnsonGL,LapadatR1Mitogen2activatedproteinkinasepathwaysmediatedbyERK,JNK,andp38proteinkinase1Science,2002,298:　SharfiH,Eldar2FinkelmanH1Sequentialphosphorylationofinsulinreceptorsubstrate22byglycogensynthasekinase23andc2JunNH22terminalkinaseplaysaroleinhepaticinsu2linsignaling1AmJPhysiolEndocrinolMetab,2008,294(2):E3072E315110NemazeeD,GavinA,HoebeK,etal1Immunology:Toll2likereceptorsandantibodyresponses1Nature,2006,441(7091):E4111HirosumiJ,TuncmanG,ChangL,etal1Acentralrolefor(编辑:朱小玉)