2023年8月3日发(作者：)

文章编号

:100626144

(2007)

间二氟苯溴化反应产物的气相色谱2质谱分析

1

3

1 2

叶发青

,

李艳霞,

郭

平,

刘剑敏1(1 .

温州医学院药学院

,浙江温州

325035 ; 2 .

温州医学院分析测试中心

,浙江温州

325035)

摘 要

:采用气相色谱2质谱

(

GC/ M S)

法对间二氟苯溴化反应产物的组成与结构进行

了分析

,并对间二氟苯溴化反应的选择性及反应条件进行了初步探讨 。结果表明

:间二

氟苯的溴化反应具有较强的选择性

,其主要反应产物为

12溴22 ,42二氟苯

,副产物为

12 溴22 ,62二氟苯 、12溴23 ,5

二氟苯及二溴代间二氟苯等溴化物 。该反应的反应条件对产

物组成有较大影响。

中图分类号

: O657 .

63文献标识码

: A

间二氟苯是抗真菌药氟康唑

(

Fl uco nazole)

的关键中间体

,亦是一重要的有机试剂

,文献[ 1 ,2 ]

报道了氟

康唑的合成 。目前企业多采用间苯二胺为原料

,经

Schie ma nn

反应

,然后溴化制备

12溴22 ,42二氟苯

,再以

。该工艺不足之处是其 副产物

12溴22 ,62二氟苯 、12溴23 ,52二氟苯 、多溴代物含量太高

,影响下一步格林试剂的亲电取代反应

,使 氟康唑产率下降和纯度降低 。对于该溴化反应特征 、产物组成未见文献报道 。

12溴22 ,42二氟苯为中间体

,制备格林试剂

,并与二氯丙酮 、三氮唑合成氟康唑[ 3 - 5 ]

本研究通过气相色谱2质谱

(

GC/ M S)

法分析了该溴化反应及生成副产物的组成与结构

,并对该反应

1

实验部分

1 . 1

仪器与试剂

A gile nt 6890/ 5973N

气相色谱2质谱联用仪 。

间二氟苯

(含量大于

99 . 5 % ,购于上海天莲精细化工有限公司)

,液溴

(分析纯)

,铁粉 。

1 . 2

实验方法

1 . 2 . 1 12溴22 , 42二氟苯的合成 将

182 . 4 g

(1 . 6 mol)

间二氟苯与

2 g

还原铁粉一起置于

500 mL

的三

口烧瓶中

,于温度

10～12

℃,在搅拌下缓慢滴加液溴

256 g

(

1 . 6 mol)

,滴加完毕

,继续反应

5 h ,然后分离

出催化剂

,再向反应混合物中加入含有

12 g

的亚硫酸钠溶液

,继续搅拌至无色

,除去未反应的溴 。分出有

)

113 g , 100

℃机层

,常压蒸馏收集到未反应的间二氟苯馏分

(82～100

℃以上馏分蒸馏残留物进行气相色

谱/

质谱分析 。

1 . 2 . 2

气相色谱2质谱条件 色谱条件

:色谱柱为

DB235

石英毛细管柱

(

30 m

×0 . 32 mm

×0 . 25

μm)

;分

流进样

,分流比

20∶1 ;进样口温度

250

℃;

载气

He ,流速

1 . 0 mL / mi n ;

程序升温

: 60

℃(

1 mi n)

,10

℃/ mi n

升至

180

℃(1 mi n)

;进样量

1

μL

。

质谱条件

:离子源为电子轰击源

(

EI)

,离子源温度

: 230

℃,四极杆温度

150

℃;

电离电压

70 eV ;

扫描

范围

m/ z50～550

。

收稿日期

: 2007202206

修回日期

: 2007204212

基金项目

:

浙江省温州市科技计划项目

(

G2004082)

通讯联系人

:

叶发青

,男

,硕士

,教授

,从事药物合成及生物活性研究

.

445 第

4

期

叶发青等

:间二氟苯溴化反应产物的气相色谱2质谱分析

第

23

卷

2

结果与讨论

2 . 1

产物组成的色谱分析

实验结果表明

:溴化反应温度在

10～12

℃时

,溴代间二氟苯

转化率

38 %

。对

100

℃以上馏分蒸馏残留物进行

GC/ M S

分析

,

由该溴化反应产物的离子流色谱图

(

图

1)

可知

,100

℃以上馏分

蒸馏残留物有

4

个组分 。由

2 . 2

中的解析

,它们分别是

3

种单溴

代产物 、一种二溴代产物 。采用面积归一化法处理

,各组分色谱

保留时间及峰面积百分比如表

1

所示 。由表

1

可知

:单溴代二氟

苯的选择性为

96 . 74 % ,其中

12溴22 ,4

二氟苯 、12溴22 ,62二氟苯 、

12溴23 ,52二氟苯组成分别是

91 . 04 %

、7 . 91 %

、1 . 06 % ;二溴代Fig. 1 The reconstruct ion current chromat2

ogra m of products

二 氟苯的选择性为

3 . 26 %

。

Table 1 Retention time of component and normal ization result of chromatogra phic pea k area

Co mpo nent

Retentio n time

(

min)

1

4 . 319

88 . 07

2

4 . 717

7 . 65

3

4 . 987

1 . 02

4

7 . 689

3 . 26 Pea k a rea no r malizatio n

(

%)

2 . 2

质谱解析

2 . 2 . 1 12溴22 ,42二氟苯及其同分异构由图

1

中 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ色谱峰对应的质谱图

2

可以看出

:三组分的

基峰均为

m/ z

192 ,该峰为

M21

准分子离子峰

,由于存在活泼氢

,容易生成稳定性高的

M21

离子

(

溴代间

二氟苯正碳离子)

,所以三组分分子的分子量均为

193

。且在

m/ z 192

、194

处均有两个近似等高且较大的

峰

,其近似等高峰为溴的同位素峰

,其原因是因为溴同位素79

B r

、r

丰度非常接近

,

其

( M - 1)

∶[ ( M - 1)

81

B

+ 2 ] = 100 %∶98 %≈1∶1 ,因而

,可推测它们为溴代间二氟苯的三种同分异构体 。

Fig. 2 Mass spectra of component

Ⅰ,

Ⅱand

Ⅲ

组分 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ质谱存在极大的相似

,三组分的特征离子峰基本相同

,

m/ z113

、93

、63

。且

m/ z

113

、63

的强度相对较高

,表明该分子离子较稳定 。其裂解方式是

- B r

优先断裂

,生成较稳定的

m/ z113

碎片离

子

,这是最主要的裂解形式

;另一种形式产生少量溴正离子峰

,这种裂解的量很少

,其相对丰度小于

10 % ,

因而

,三组分的质谱

(图

3)

可以看到强度很小

m/ z

79

、m/ z80

和

m/ z81

溴正离子峰 。m/ z113

碎片离子进

一步失去

H F

、C F ,产生

m/ z 63

离子峰 。

三组分质谱也存在一定差异

,最明显的是

m/ z113

相对强度不同

,组分 Ⅰ的相对丰度为

98 . 00 %

、组分

Ⅱ的相对丰度为

76 . 27 %

、组分 Ⅲ的相对丰度为

60 . 78 %

。由于溴代间二氟苯失去溴后的间二氟苯正离子

的正电荷处于间二氟苯的对 、邻位时

,存在较大的共轭效应有利于间二氟苯基正离子的正电荷分散而稳

定 。正电荷处于间二氟苯的对位分散程度大

,邻位次之

;而正电荷处于间二氟苯的间位时

,由于没有共轭

效应

,其稳定化作用相对较小 。由此可推测

:组分 Ⅰ可能为

12溴22 ,42二氟苯

,组分 Ⅱ可能为

12溴

2 ,62二氟 苯

,组分 Ⅲ可能为

12溴

3 ,52二氟苯 。

根据取代苯的亲电取代反应的定位规律

,氟为邻 、对定位基

,间二氟苯溴化的产物主要以邻 、对产物为

主 。结合图

1 ,组分 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ峰面积归一化百分比分别为

:88 . 07 %

、7 . 65 %

、1 . 02 % ,12溴22 ,42二氟苯中446 第

4

期

分 析 科 学 学 报

第

23

卷

Fig. 3 The f ragmentation course of component

Ⅰ

溴原子位于原料间二氟苯一个氟原子的对位

,

另一个氟原子

的邻位

; 12溴

2 ,62二氟苯中的溴原子位于原料间二氟苯二个 氟原子的邻位

;12溴

3 ,52二氟苯的溴原子位于原料间二氟苯 二个氟原子的间位 。可以推测

:组分 Ⅲ为

12溴

3 ,52二氟苯 。 对于组分 Ⅰ和 Ⅱ,

经反应产物精馏

,

收集

145

～

146

℃馏

将组 分 Ⅰ经

H N M R

解 析

,1

H N M R

(

300

M Hz , CDCl3

)

δpp m :6 . 8026 . 87

(1 H ,m , J = 8 . 2 Hz , C5

2H)

,6 . 8926 . 96

(

1 H ,

m ,

J

= 9 . 1 Hz ,C3

2H) ,7 . 4927 . 57 (1 H ,m ,

J

= 6 . 8 Hz ,C6

2H) ,

产Fig. 4 Mass spectra of component

Ⅳ

生多重峰原因是

F

原子和

H

原子自旋偶合引起 。与标准 品进一步对照

,

确认组分 Ⅰ为

12溴

2 ,42二氟苯 。由此可知

:

组分 Ⅱ为

12溴

2 ,62二氟苯 。

2 . 2 . 2

二溴代间二氟苯 由组分 Ⅳ的质谱图

(

图

4)

可知

,其分

子离子峰为

m/ z272 ,

基峰

m/ z272

。该组峰是三重峰

, m/ z270

、

272

、274

相对丰 度 分别 为

48 . 19 %

、100 . 00 %

、47 . 18 % ;

其 比值

接近

1∶2∶1 ,说明是二溴的同位素峰

,证明其应为二溴代物

,该分

子的分子量为

272

。质谱图

4

中存在

m/ z191

、112

、62

等特征离

子

, m/ z191

、192

为溴单取代物同位素等高离子峰

,

说明是二溴

代物脱去一个

B r

的碎片离子峰 。碎片离子

m/ z112

、191

的相对

强度不同

,其相对丰度分别为

42 . 61 %

、19 . 53 % ,

由此表明

,

m/

z112

碎片离子稳定性大于

m/ z191

碎片离子

,进而可推断

:

其裂

解过程可能存在两种方式

:

其一

:

m/ z272

分子离子脱去

B r2

,生

成

m/ z112

碎片离子

,

该碎片离子有较好的稳定性

,

为主要断裂

方式 。其二

: m/ z272

分子离子脱去

HB r ,

生 成

m/ z191

碎 片离

子 。其裂解过程如图

5

所示 。根据该合成反应的性质

,即

: F

为

邻对位取代基

,其组分 Ⅳ可能为

1 ,52二溴22 ,42二氟苯 。(

或

1 ,32 二溴22 ,42二氟苯也可)

。

2 . 3

反应选择性探讨

he f ragmentation course of compo2

Fig. 5

Tnent

Ⅳ

起始反应物间二氟苯与液溴的摩尔比为

1∶1 ,反应温度

10～12

℃,反应终了时

,间二氟苯单溴代异构

体组成百分比

:12溴22 ,4

二氟苯为

88 . 07 % ,12溴22 ,62二氟苯为7 . 65 % ,12溴23 ,52二氟苯为

1 . 02 % ,由此表 明

:氟对苯环具有明显邻 、对位的定位作用

,12溴22 ,4

二氟苯为主要产物

,12溴23 ,52二氟苯含量极低显而易 见

,但是间二氟苯中两个氟原子之间存在一定的空间位阻

,其二个氟原子之间的邻位取代活性较低

,因而

447 第

4

期

叶发青等

:间二氟苯溴化反应产物的气相色谱2质谱分析

第

23

卷

2 . 4

产物组成的

GC/ MS

分析

12溴22 ,42二氟苯 及其 同 分异 构体 沸点 非 常接 近

,

即

:

组分 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的 沸 点 分 别 为

: 145

℃、61

℃/

35 mm H g

、140

℃,在工业化生产时

,采用蒸馏的方法很难将

12溴22 ,42二氟苯及其同分异构体分离

,因而

,反 应条件的控制显得尤其重要 。

在实验过程中

,探讨了不同反应温度和反应物不同摩尔比对产物组成的影响

,其结果见表

2

。温度升

高

,一溴代物和二溴代物含量均增高

,其中

,以组分 Ⅳ增高幅度大

,而组分 Ⅲ的含量相对降低 。间二氟苯与

溴摩尔比降低

,组分 Ⅰ含量相对增高

,而其它组分含量相对降低 。这可能与反应平衡和活化分子有关 。提

示该反应的反应条件对产物组成有较大影响 。

Ta ble 2 The eff ect of reaction condition on products by GC/ MS

The reactio n temperat ure/ The mola r2ratio of

m2dif l uo ro benzene to bro mine

5/ 1∶1

10/ 1∶1

20/ 1∶1

40/ 1∶1 . 5

5/ 1∶0 . 5

10/ 1∶0 . 5

Pea k a rea no r malizatio n

(

%)

Co mpo nent

Ⅰ

Co mpo nent

Ⅱ

Co mpo nent

Ⅲ

Co mpo nent

Ⅳ

93 . 98

88 . 07

75 . 78

59 . 86

99 . 57

96 . 84

3 . 25

7 . 65

11 . 42

15 . 68

0 . 27

2 . 78

0 . 87

1 . 02

2 . 68

3 . 14

0 . 10

0 . 26

1 . 90

3 . 26

10 . 12

21 . 32

0 . 06

0 . 12

参考文献

:

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Products of

m2dif l uorobenzene by Bromina t ion React ion

YE Fa2qi ng

3

, L I Ya n2xia2

, GU O Pi ng1

, L IU J ia n2mi n1

(

1 . D e

p a

rt m e nt o

f

P

h

a r

m

ace ut i c al C he

m is t r y , W e n

z

hou M e d

i

c al Col l e ge

, W e n

z hou , Z he j i a n g 325035 ;

2

. A n al y t i c al a n d T es t i n g Ce nt e r , W e n z hou M e d i c al Col l e ge , W e n z hou , Z he j i a n g

325035)

Abstract : The

m2dif l uo ro be nze ne wa s bro mi nat ed. The co mpo sitio n a nd st r uct ure of p ro duct s were

a nal yze d by ga s c hro mato grap hy/ ma ss sp ect ro met r y . The selectivit y a nd co nditio n s of bro mi natio n wa s

al so di scu ssed p reli mi na ril y. The re sult s sho w t hat t hi s bro mi natio n reactio n ha s bet t e r selectivit y . The

mai nl y p ro duct i s 12bro mo22 , 42dif l uo ro be nze ne i n t hi s reactio n . The re i s mai nl y t hree bro mi natio n by2

p ro duct s i n reactio n , suc h a s 12bro mo22 , 62dif l uo ro be nze ne , 12bro mo23 , 52dif l uo ro be nze ne a nd

di bro mi de . The re sult s of GC/ M S det er mi natio n sho w t hat t he re a re relativel y la r ge eff ect s of t he

reactio n co nditio n o n p ro duct s.

Key words :

m2Dif l uo ro be nze ne ; B ro mi natio n ; Ga s c hro mato grap hy/ ma ss sp ect ro met r y

448