2023年7月17日发(作者：)

早期生长反应因子一１与慢性阻塞性肺疾病发病机制研究李琳王荣丽早期生长反应因子一１（ＥＧＲ一１）是一个重要的反相关性。缺氧的程度不同，缺氧时间不同，ＥＧＲ－１表达水平不同。严重缺氧（氧浓度６％）时，４８小时的动态观察显示出一个两阶段的轮廓：缺氧起初的０．５小时之内，ＥＧＲ一１转录有一陡峭的上升曲线，２０～２４小时后有第二次上升，并且在更长的时间内可保持一较高水平。而对于偏向中等程度的缺氧（氧浓度９％～１０％），０．５／１，时的缺氧高峰有所下降，２４小时后仍有第二次高峰。对缺氧肺的免疫组化分析发现：在支气管壁和血管壁的平滑肌细胞中ＥＧＲ一１的表达尤其活跃，在巨噬细胞中也较高［３］。２．２缺氧诱导ＥＧＲ一１的机制细胞对缺氧的反应应蛋白，它存在于各种各样的细胞当中（如成纤维细胞、上皮细胞、Ｂ细胞等）。它是一个“立即早期反应”蛋白，是因为它在受到一个广泛范围的刺激，从生长因子到物理损伤，之后被快速诱导和表达。而同时ＥＧＲ－１的转录又诱导多种多样的下游目的基因的表达口］。当然ＥＧＲ－１作为一蛋白产物的表达又是由ＥＧＲ一１基因调控的。慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）的发病机制涉及较广，一般认为晨多种因素协同作用形成的，包括：吸烟、感染、大气污染，过敏因素等引起气道慢性炎症，以及炎症性损伤和修复，造成气道和血管壁重塑的改变为基本特征。ＥＧＲ一１与ＣＯＰＤ发病机制中多种因素相互关联，综述如下。１包括一系列为了适应缺氧环境而进行的复杂的合成代谢反应。促红细胞生成素、糖分解关键酶、非胰岛素依赖性葡萄糖转录体ＧＬＵＴｌ，血管内皮生长因子都是细胞为了适应缺氧环境而进行的主要反应。而这些的发生大多由缺氧诱导因子一ｌ（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＥＧＲ－１基因及ＥＧＲ－Ｉ的结构和功能ＥＧＲ—ｌ基因是立即早期基因家族的一员，此家族还包括ＦＯＳ、ＪＵＮ，和早期生长反应基因２，３，４（ＥＧＲ一２，３，４）。ＥＧＲ系列都具有一个锌指结构，且ＥＧＲ一２，３，４的锌指结构与ＥＧＲ－１的锌指结构非常相似，仅在锌指结构域外有所不同。人类的ＥＧＲ一１基因位于５号染色体的ｑ３１．１“细胞活素”聚集区，它能编码５３３个氨基酸残基，构成３个并列重复单元，与“Ｗｉｌｍｓ肿瘤一易感性基因”相应的结构域部分同源。在各种各样的细胞中，促有丝分裂及促分化的信号可激活ＥＧＲ一１基因，一旦被激活，ＥＧＲ一１就在目的基因的启动子区域与５＇－ＧＣＧ（Ｇ／Ｔ）ＧＧＧＣＧ－３’一贯序列联系在一起，在多种细胞中编码一种包含ＤＮＡ黏连蛋白的锌指，进行表达［２］。现已报道多种刺激能诱导其产生，例如：缺氧，吸烟、酸性纤维原生长因子，碱性纤维原生长因子，脉管内皮生长因子ｆａｃｔｏｒ一１，ＨＩＦ一１）所介导。虽然ＨＩＦ是缺氧环境细胞自我修复非常关键的介质，但是缺氧所触发的合成反应决不止ＨＩＦ－１一种。例如，缺氧时诱导ｃ—Ｆｏｓ、ｃ－Ｊｕｎ、ＩＩ。一６等的增加。在研究缺氧诱导组织因子时发现了一条不需ＨＩＦ一１参与，而由ＥＧＲ一１介导的途径。实验发现，尤其在培养的单核巨噬细胞中，缺氧诱导了组织因子表达增强，同时伴有ＥＧＲ一１的平行增加。转染了ＥＧＲ—ｌ一促进物一荧光索酶的单核细胞中，构建了一个缺氧反应的区域一４２４／６５，而这一区域包括ＥＢＳ（信号连接位点）一ＳＲＥ（血清反应元件）一ＥＢＳ和ＳＲＥ－ＥＢＳ—ＳＲＥ位点。更多的研究发现，这些区域都与基础的胸苷激酶促进物绑在一起，荧光素酶显示，位于４２４／３７５的ＥＢＳ与缺等。反过来，ＥＧＲ一１转录诱导一个十分广泛范围的目的基因的表达，包括血小板源性生长因子一Ａ（ＰＤＧＦ—Ａ），血小板源性生长因子－Ｂ（ＰＤＧＦ－Ｂ），组织因子，转换生长因子一等等。２２．１氧的基因表达密切相关。这些研究都表明，激活的信号传递因子，例如Ｅｌｋ一１，以及血清反应因子，最可能是ＥＧＲ一１转录的触发机制。确实，缺氧诱导Ｅｌｋ一１，而Ｅｌｋｌ的抑制又阻止了ＥＧＲ－１的转录。信号传递因子Ｅｌｋ－１对缺氧的反应可追溯到蛋白激酶Ｃ—ＩＩＥＧＲ一１与缺氧ＥＧＲ一１对缺氧反应的两阶段形式缺氧大鼠（ＰＫＣＩＩ），Ｒａｆ，抗原激活蛋白激酶／细胞外信号调控蛋白激酶激酶，和抗原激活蛋白激酶。缺氧对ＥＧＲ一１的诱导可总结为：在单核巨噬细胞（ＭＰＳ）中，缺氧肺中的ＥＧＲ一１转录水平显示出与氧浓度和时间的作者单位：６４６０００沪州医学院第一附属医院呼吸内科诱导蛋白激酶１２－１Ｉ（ＰＫＣＩＩ）的激活，导致依赖Ｒａｆ一和ＭＥＫ一的ＭＰＳ激酶的激活，最后导致信号传递因万方数据