2024年4月11日发(作者：)

子宫内膜腺癌中MMP—2、MMP—9表达的免疫组化研究

目的：探讨基质金属蛋白酶-2、-9（Matrix metalloproteinases，MMP）在子

宫内膜腺癌组织中的表达及其与临床病理关系。方法：应用免疫组化SP法检测

MMP-2、MMP-9在不同子宫内膜组织中的表达情况。结果：MMP-2在正常子宮

内膜、子宫内膜增生症和子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率分别为15.0%、

26.7%、88.0%，MMP-9的阳性表达率分别为25.0%、33.3%、95.0%，MMP-2

和MMP-9的表达在子宫内膜腺癌中均明显高于正常子宫内膜、子宫内膜增生症，

比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。MMP-2、MMP-9的表达强度与子宫内膜

腺癌的手术-病理分期、组织学分级、肌层浸润和淋巴结转移相关，差异均有统

计学意义（P＜0.05）。结论：MMP-2、MMP-9在子宫内膜腺癌的发生、发展过

程中起促进作用，且两者表达与子宫内膜腺癌的浸润深度和转移程度有关，为早

期诊断子宫内膜腺癌以及子宫内膜腺癌的预后判断、靶向治疗提供了可靠的依

据。

标签： MMP-2； MMP-9； 子宫内膜腺癌； 免疫组化； 肿瘤； 转移

在过去20年中，子宫内膜腺癌的发病率呈逐年上升的趋势。2010年美国估

计新发子宫内膜癌43 470例，同期宫颈癌只有12 200例[1]。虽然传统的手术、

放化疗等多种治疗措施的综合应用已显著地提高了患者的生存质量，但子宫内膜

腺癌的浸润和转移仍是许多患者死亡的主要原因。继续认识子宫内膜腺癌肿瘤细

胞的生物学行为，探讨其浸润和转移的机制，开发新的抗肿瘤药物，是目前亟待

解决的问题。目前关于MMPs在子宫内膜癌中的研究较多[2-6]，但研究结果不

一致，目前仍存在争议。本研究采用免疫组化方法检测MMP-2、MMP-9在不同

子宫内膜组织中的表达，研究子宫内膜腺癌的相关生物学行为，探讨两者与子宫

内膜腺癌的发生、发展和浸润转移的相关性，为子宫内膜腺癌的早期临床诊断和

预后判断、靶向治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集蓬莱市人民医院2010年1月-2013年12月手术切除、经

病理确诊的100例子宫内膜腺癌组织蜡块和30例子宫内膜增生组织蜡块，同期

因无症状子宫肌瘤行子宫全切除术的20例正常子宫内膜作为对照组。子宫内膜

腺癌患者年龄37～68岁，平均（50.67±7.93）岁，所有患者在手术前均未放化疗

或内分泌治疗，不合并其他部位的恶性肿瘤，病例资料查询提示每组患者的孕产

史差异无统计学意义。所有切片染色后均经病理证实，子宫内膜腺癌病例采用国

际妇产科联盟（FIGO 2009年）标准进行手术病理分期以及组织学分级，其中手

术-病理分期组中Ⅰ期58例、Ⅱ期22例，因Ⅲ、Ⅳ期均为晚期，合并两期病例

共为20例；组织学分级：G1 65例、G2 24例、G3 11例。肌层浸润2/3分别评

分为0、1、2、3分。再计数子宫内膜腺癌肿瘤细胞的总数和阳性表达的细胞数，

最后表达强度的结果就由染色细胞数和染色深度的共同评分来评价，两者评分相

加作为该切片的最终评分，以评价细胞中两者的表达强度。评分由低到高分为4

级，0～1分为（-），2～3分为（+），4～5分为（++），6分为（+++）。其中0～

1分为阴性，2～3分为弱阳性，4～5分为阳性，6分为强阳性。

1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，表达阳

性率的比较采用字2检验（chi-square）和Fisher精确概率检验法，表达强度的

比较采用多组有序分类资料的Kruskal Wallis H秩和检验，以P＜0.05为差异有

统计学意义。

2 结果

2.1 不同子宫内膜组织中MMP-2、MMP-9的阳性表达比较 MMP-2蛋白在

正常子宫内膜组织、子宫内膜增生症、子宫内膜腺癌的阳性表达率分别为15.0%

（3/20）、26.7%（8/30）、88.0%（88/100），MMP-9蛋白在正常子宫内膜组织、

子宫内膜增生症、子宫内膜腺癌的阳性表达率分别为25.0%（5/20）、33.3%

（10/30）、95.0%（95/100），差异均有统计学意义（P＜0.05）；MMP-2、MMP-9

蛋白在正常子宫内膜组织、子宫内膜增生症组织中的阳性表达和表达强度分别与

子宫内膜腺癌组织比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；MMP-2、MMP-9蛋

白在正常子宫内膜组织和子宫内膜增生症组织中的阳性表达率和表达强度的差

异无统计学意义（P>0.05），且本研究发现子宫内膜增生症各级组织中MMP-2、

MMP-9蛋白的阳性表达率和表达强度的差异无统计学意义（P>0.05），见表1～2。

2.2 MMP-2、MMP-9在子宫内膜腺癌组织中的表达情况 手术分期Ⅰ期、Ⅱ

期组分别与Ⅲ、Ⅳ期组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组织学分级G1、

G2组分别与G3组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。有肌层浸润的子宫内

膜腺癌组织中MMP-2、MMP-9阳性表达高于无肌层浸润组，有淋巴结转移的子

宫内膜腺癌组织中MMP-2、MMP-9的阳性表达高于无淋巴结转移组（P＜0.05）。

本研究结果表明，在子宫内膜腺癌组织中，MMP-2、MMP-9的强阳性表达率与

手术-病理分期、子宫肌层浸润程度、组织学分级及有无淋巴结转移相关，差异

均有统计学意义（P＜0.05），见表3～4。3 讨论

3.1 MMPs的生物学作用 国外多项研究表明，MMPs是降解细胞外基质

（ECM）中最重要的酶类，MMPs超家族最早参与肿瘤的浸润与转移，在多种

肿瘤组织的浸润和转移中起了重要的作用。MMPs在正常组织细胞中没有或仅有

弱表达，而在恶性肿瘤组织中的阳性表达率明显高于正常组织或良性肿瘤组织

[8]。MMPs主要由结缔组织细胞、内皮细胞、巨噬细胞、粒细胞及胶原细胞等

合成和分泌，能消化细胞外基质和基底膜的蛋白酶类，在多种病理、生理过程及

肿瘤的侵袭和转移中发挥作用[9]。MMP-2、MMP-9是MMPs超家族的重要成员，

通过消化细胞外基质（ECM）和基底膜（BM）而破坏组织细胞的结构，以参与

肿瘤细胞的恶性行为。多项研究表明，肿瘤侵袭转移的潜能与肿瘤细胞产生

MMP-9的能力有着密切的正相关关系，他们不仅参与细胞外基质的降解，而且

还对肿瘤细胞的黏附和能动性有影响[10-11]。MMP-2具有潜在活化细胞外基质

结构蛋白的能力，在吸引炎症细胞和刺激肿瘤细胞的转移中起重要的作用[12]。

3.2 MMP-2、MMP-9与子宫内膜腺癌的相关性 子宫内膜不典型增生是子宫

内膜腺癌的癌前病变，本研究结果表明MMP-2、MMP-9在子宫内膜增生症各级

组织中的阳性表达率均明显高于正常子宫内膜组织，随着子宫内膜增生程度加

重，其表达强度逐渐增强，发展至子宫内膜腺癌，其表达强度最高，差异显著，

与Di等[3]研究结论一致，认为子宫内膜癌组织中MMP-2和MMP-9的阳性表达

率比正常子宫内膜组织及子宫内膜增生症明显增强。表明MMP-2和MMP-9与

从子宫内膜癌前病变发展至子宫内膜腺癌这一过程相关，两者强阳性表达预测子

宫内膜组织癌变的可能性大，可作为早期诊断子宫内膜腺癌的有效分子生物學指

标。

3.3 MMP-2和MMP-9与子宫内膜腺癌进展的关系 子宫内膜腺癌的转移方

式主要为直接转移和淋巴结转移，促进其转移的因素目前尚待研究。本研究结果

提示：MMP-2、MMP-9的阳性表达率越高，子宫内膜腺癌的手术-病理分期越晚，

组织分化越差。有肌层浸润的子宫内膜腺癌组织中MMP-2、MMP-9阳性表达高

于无肌层浸润组，有淋巴结转移的子宫内膜腺癌组织中MMP-2、MMP-9的阳性

表达高于无淋巴结转移组。表明MMP-2、MMP-9不仅与子宫内膜腺癌的发展密

切相关，还参与子宫内膜腺癌的转移和侵袭。在参与子宫内膜腺癌细胞的侵袭能

力活动中发挥作用。表明MMP-2、MMP-9的高表达与子宫内膜腺癌的恶性程度

有关，且两者的高表达提示与子宫内膜腺癌的浸润、转移有关。因此，检测

MMP-2、MMP-9在子宫内膜增生症组织中的表达程度可预示恶变的可能，检测

两者在子宫内膜腺癌中的表达可作为预测子宫内膜腺癌预后的指标。

在子宫内膜腺癌的发生及发展过程中，MMP-2、MMP-9表达增强是一个重

要的分子事件。对MMP-2、MMP-9作用机制的全面认识，将会为子宫内膜腺癌

的早期诊断和预后提供新的理论根据，为肿瘤的临床治疗开辟新的思路。但

MMP-2、MMP-9参与子宫内膜腺癌的具体过程和机制仍需要进一步的肿瘤分子

生物学研究及临床试验证实。

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