2024年3月15日发(作者：)
第42卷
2021年
第1期
1月
JOURNALOFSUNYAT⁃SENUNIVERSITY（MEDICALSCIENCES）
中山大学学报（医学科学版）
January
Vol.42
2021
No.1
基于生物信息学途径筛选缺血性脑卒中关键基因及药物预测
于瑜，王钟兴
（中山大学附属第一医院麻醉科，广东广州510080）
摘要：【目的】筛选缺血性脑卒中的关键基因及重要信号通路，预测可能对脑卒中有用的药物。【方法】从
GEO数据库下载GSE98319基因芯片数据，该数据包含了假手术组、大脑中动脉梗塞组（MCAO）小鼠的基因芯片
检测结果。用R语言的Limma包对数据进行差异表达分析，P<0.05且|log
2
FC|>0.6的基因为差异表达基因。借助
STRING网站构建差异表达基因的蛋白质相互作用网络（PPIN）后由Cytoscape软件进行核心子网络筛选及可视
化输出。筛选出核心基因后用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）验证核心基因在脑缺血小鼠大脑皮层的表达情况。
基因集富集分析（GSEA）算法用于京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因本体（GO）富集分析，以FDR<0.05
作为富集标准。最后用ConnectivityMap数据库预测脑卒中的潜在作用药物。【结果】共筛出521个差异mRNA，其
中421个上调、100个下调，其中2个关键基因Drd4（P=0.000019）和Hcar2（P=0.000094）经qRT-PCR实验证实在脑
缺血后表达均升高。4种小分子化合物艾司洛尔（Esmolol）、甲巯咪唑（Methimazole）、吐根酚碱（Cephaeline）、水仙环
素（Narciclasine）可能对缺血性卒中有治疗作用。【结论】Drd4和Hcar2可能与缺血性卒中的发生发展密切相关。预
测出的4种药物可为后续药物研究提供参考。
关键词：缺血性脑卒中；基因集富集分析；生物信息学；药物预测
中图分类号：R743.4文献标志码：A文章编号：1672-3554（2021）01-0042-09
ScreeningofKeyGenesandPredictionofDrugsforIschemicStrokeBasedonBioinformatics
Approach
YUYu，WANGZhong-xing
（DepartmentofAnesthesiology，TheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510080，China）
Correspondenceto：WANGZhong-xing；E-mail：*****************
Abstract：【Objective】Toscreenoutkeygenesandimportantsignalpathwaysofischemicstroketopredictpotential
drugsthatmightbeusefulforstroke.【Methods】WeobtainedGSE98319MicroarraydatafromGEOdatabasewhich
entiallyexpressedgeneswereselectedwith
containedsequencingresultsfromcontrol（Shamgroup）andexperimental（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）
P<0.05and|log
2
FC|>n-ProteinInteractionNetwork（PPIN）ofdifferentiallyexpressedgeneswas
ctativereal-timepolymerasechain
reaction（qRT-PCR）tenrichmentanalysis（GSEA）algorithm
（GO）withFDR Twohubgenes：Drd4（P=0.000019）andHcar2（P=0.000094）expressionlevelupregulatedinstrokemicecortexvalidated wasusedinfunctionalenrichmentanalysisofKyotoEncyclopediaofGenesandGenomics（KEGG）andGeneOntology Map.【Results】Atotalof521differentiallyexpressedgeneswereidentified，421up-regulatedand100down-regulated. y，foursmallmoleculecompounds：Esmolol，Methimazole，CephaelineandNarciclasinewere 收稿日期：2020-12-03 基金项目：国家自然科学基金（81971877）；广州市科技项目（2） 作者简介：于瑜，硕士，研究方向：脑缺血再灌注损伤的保护，E-mail：****************；王钟兴，通信作者，博士研究生导师，主任医师， E-mail：***************** 第1期 于瑜，等.基于生物信息学途径筛选缺血性脑卒中关键基因及药物预测 43 predictedtohavepotentialtherapeuticeffectsonischemicstroke.【Conclusions】Drd4andHcar2maybecloselyrelatedto thesubsequentresearchondrugtherapy. tentialtherapeuticdrugsarepredicted，providingreferencefor Keywords：ischemicstroke；GSEA；bioinformatics；drugsprediction 脑卒中作为全球第二大死亡原因，严重危害人 类健康。全球每年约有550万人死于脑卒中，每4 个成年人中就有1人发病 ［1］ 。发病后遗留的身体残 疾和神经功能障碍给中风幸存者的家庭及社会造 成极大负担。在脑卒中病例中，缺血性脑卒中（以 下简称脑缺血）约占70%，是脑卒中的主要类型 ［1］ 。 目前，临床上脑缺血的主要治疗方法包括脑血管再 通和神经保护。遗憾的是，这些措施收益有限。为 了找到更有效的治疗方式以及治疗靶点，许多科学 家从遗传学角度出发，寻找与脑缺血密切相关的 基因，希望为治疗提供更多选择。例如：有研究人 员利用高通量组学技术发现 RGS2 CLDN20、GADD45G、 样本中脑缺血的血液生物标记物， 、BAG5和CTNND2可以作为小鼠和人类血液 协助脑缺血的临 床诊断 ［2］ MAPK rs3826392 通 。 路 MAP2K4 的重要 （丝裂原活化蛋白激酶 枢纽，MAP2K4基因多态 4）是 性 作用 ［3］ 。这些从基因层面解读脑缺血病理生理过 可能在脑缺血后的炎症反应中发挥调节 程的研究对治疗方案的研发有一定启迪作用。因 此，本研究借助生物信息学手段，通过对公共数据 库的分析，寻找对缺血性脑卒中有重要作用的基因 及相关通路，希望找到潜在治疗药物，能为缺血性 脑卒中的进一步研究和后续治疗提供线索。 1材料与方法 1.1 大脑中动脉栓塞 数据收集 sion 型， ， 可精确控制缺血时长。本研究选择 MCAO）是研究缺血性脑卒中的常用动物模 （middlecerebralarteryocclu⁃ GEO数据 库（ MCAO https：///geo/）中研究 据集包含 小鼠表达谱变化的芯片集 MCAO小鼠和假手术组小鼠大脑皮层的 GSE98319。该数 检测结果。每组各 1.2 用 差异表达分析 3个样本。 R语言的ggplot包绘制6个样本总体基因表 ［JSUNYat⁃senUniv（MedSci），2021，42（1）：42-50］ 达箱线图， mensional 分析，根据测序平台注释信息及 scaling 并对芯片集进行多维度分析 ，MDS）。Limma包用于差异表达 （multidi⁃ Ensemble数据库 对基因类型的注释信息，将探针ID转换为相应的 基因名称（genesymbol）并删除LncRNA的数据。 选择 ferential P<0.05且|log 2 FC|>0.6作为差异表达基因（dif⁃ 析结果以火山图形式呈现。用 expressedgenes，DEG）筛选标准。差异分 R语言绘制热图展 示数据集的聚类情况。 1.3 利用 蛋白质互作网络构建及核心基因筛选 STRING（http：///）在线 数据库对DEG进行分析，预测可能在脑缺血发病 过程中发挥重要作用的基因所编码蛋白质之间 的互作关系。选择中度置信度 0.4-0.7）作为显著标准。将STRING （作用关系综合得分 Cytoscape 分析结果导入 MCODE 算出每个节点的度 插件对 3.7.1.软件进行可视化， PPIN （Degree 进行分析。通过 使用Cytohubba ） ［4］ ，Degree得分前 Cytohubba 和 10的基 计 因构成的网络可视作核心子网络。通过MCODE molecularcomplexdetection）从蛋白质互作网络 protein-proteininteractionnetwork，PPIN）中筛出得 分最高的3个功能模块亦视作核心子网络 ［5］ 。为了 进一步缩小核心基因范围，将MCODE评分最高模 块的基因及Degree得分前10的基因进行整合，他 们与DEG中|log 基因 2 FC|排名前20基因的交集即为核心 1.4 （ 小鼠大脑中动脉梗塞模型建立及核心基因表 hubgenes）。 达水平测定 1.4.1 6 景达实验动物有限公司， ～8周 大脑中动脉栓塞模型建立及实验分组 SPF级雄性C57B/6J 3只 小鼠体质量为 小鼠购自湖南斯莱克 18～25g， 许可证号：SCXK（湘）2019-0004。本实验经中山大 学实验动物管理与使用委员会同意。3%异氟烷诱 导后将小鼠仰卧固定于操作台并戴上麻醉面罩，术 中以1.5%异氟烷维持麻醉。颈部备皮消毒后颈正 中切口，小心暴露右侧颈动脉鞘并将右侧颈总、颈 （ （ 44 中山大学学报（医学科学版） 第42卷 外及颈内动脉分离出来，在三角分叉处远端结扎颈 外动脉，近端穿一根线打活结，用动脉夹夹闭颈总 动脉及颈内动脉，在颈外动脉中间剪一小口，将线 栓插入颈外动脉后松开颈内动脉夹，将线栓缓慢沿 着颈内动脉插入，线栓上的黑色标记点到达三角分 叉处（插入约1cm左右），有明显阻力时停止。固 定线栓，松开颈总动脉夹，缝合伤口。将小鼠放回 笼内，侧卧，插栓侧朝上，维持体温。缺血30min后 经原切口拔出线栓，恢复血供，再灌注12h后留取 小鼠双侧大脑皮质。小鼠缺血侧皮层为MCAO组， 对侧为对照组（CTRL组）。 1.4.2 化 标本收集以及qRT-PCR验证基因表达变 1.6 小分子化合物作用于多种细胞系引起的基因表达 谱变化数据，可用于比较药物诱导的基因图谱与 基因表达之间的相似性，并得到一个从-100到 100的连通性评分：该评分大于0，表示化合物引 起和上传基因相似的变化；评分小于0，表示该化 合物引起和上传基因相反的变化，即该化合物可 能对疾病有治疗作用 ［7］ 。由于CMap将上传基因 和全部下调DEG（100个）分别上传至Cmap在线 数据库（https：///）进行药物预测。连通性评 分<-80的小分子化合物作为本次预测的结果。 数目限制在150个，本文将|log 2 FC|前150上调DEG ConnectivityMap（CMap）数据库包含1309种 缺血性脑卒中药物预测 按照奕杉生物组织RNA提取试剂盒说明书提 取小鼠双侧皮层RNA，用翊圣生物Hifair®Ⅲ1st StrandcDNASynthesisSuperMixforqPCR试剂盒将 RNA逆转录成cDNA后按照Hieff®qPCRSYBR® 2 2.1 结果 GreenMasterMix配置出实时荧光定量PCR（quanti⁃ tativereal-timepolymerasechainreactionq，qRT- PCR）体系进行检测。以Actin为内参，用2 -ΔΔCT 相 列见表1。 1.4.3统计方法 对定量法分析待测基因的转录水平。所用引物序 采用SPSS17.0统计软件进行统 达水平均衡（图1A），具有可比性。MDS（图1B）分析 GSE98319数据集的箱线图提示各样本基因表 缺血性脑卒中差异表达基因的筛选 结果提示MCAO组和假手术组能进行有效区分。 图1C显示GSE98319芯片集差异表达分析的结 果；不同变化方向的基因表达基因用不同颜色进 行展示。将这些差异基因中lncRNA删去，根据筛 选条件，筛出521个差异mRNA，其中421个上调、 100个下调。图1D为该数据集的热图，该数据集 样本聚类效果较好，可信度较高。 2.2 基因的筛选 计分析。RNA相对表达量为连续性资料，以均数± - 标准差（ x±s ）表示，组间比较采用t检验（双侧）， P<0.05认为差异有统计学意义。 1.5GSEA算法进行功能富集分析 本研究选择GSEAC2数据集中的KEGG基因 集（.v7.2.）和C5数据集中的GO基因集 （、、. ）为预设基因集，利用R语言对差异分 <0.05作为富集通路的筛选标准。富集结果图 由R语言的clusterprofiler包 ［6］ 和GSEA函数进行 绘制。 表1 Table1 Gene Hcar2 Drd4 Actin ForwardPrimerSequence 缺血性脑卒中蛋白互作网络的构建以及核心 通过STRING预测521个DEG所编码蛋白质之 间的相互作用关系。将预测结果导入Cytoscape软 件构建出蛋白质互作网络（图2）。此外，用Cyto⁃ scape的插件CytoHubba和MCODE筛选出PPIN中 子网络（图3A）以及MCODE评分最高的子网络（图 的核心子网络：度（Degree）排名前10的基因构成的 析结果进行GSEA分析。FDR（falsediscoveryrate） qRT-PCR使用引物序列 PrimersusedforqRT-PCR ReversePrimerSequence 5'-CTGGAGGTTCGGAGGCATC-3' 5'-GCCTGGAGAACCGAGACTATG-3' 5'-GGCTGTATTCCCCTCCATCG-3' 5'-TCGCCATTTTTGGTCATCATGT-3' 5'-CGGCTGTGAAGTTTGGTGTG-3' 5'-CCAGTTGGTAACAATGCCATGT-3' 第1期 20 15 10 5 0 G S M 2 5 9 1 6 4 8 G S M 2 5 9 1 6 4 9 于瑜，等.基于生物信息学途径筛选缺血性脑卒中关键基因及药物预测 0.6 0.4 D i s t a n c e o f l o g 2 F C 0.2 0.0 MCAOSham 45 MCAOSham -0.4 -0.8 G S M 2 5 9 1 6 5 1 G S M 2 5 9 1 6 5 3 G S M 2 5 9 1 6 5 5 G S M 2 5 9 1 6 5 6 -0.5 A Distanceoflog 2 FC 0.00.51.0 B group 1.5 1 0 0.5 -0.5 -1 -1.5 group 6 - l o g 1 （ ） 0 P v a l u e 4 Down 2 Stable Up Sham tMCAO 0 -2.50.0 log （） 2 foldchange 2.5 CD resentdifferentiallyexpressedgenes，reddotsrepresentup-regulatedgenesandblueonesrepresentdown-regulatedgenes.D:Hierarchicalclustering scriptionisfromlowtohigh.(n=3/group) A:BoxplotofGSE98319genechip.B：MSDanalysisplotofGSE98319genechip.C：bluespotsrep⁃ showeorfrombluetoredindicatesthattheleveloftran⁃ 图1GSE98319芯片数据集箱线图、MDS图、差异表达基因火山图以及热图 Fig.1PlotsofGSE98319genechips 3B）。为了进一步缩小核心基因的范围，Degree前 10的基因及构成MCODE得分最高子网络的基因 筛选出Drd4和Hcar22个核心基因，表2为他们的 差异分析结果。 2.3 与DEG中上调倍数最高的20个基因求交集（图4）， 发现脑缺血后Hcar2基因的相对表达量为（6.01± 0.54）与对照组（1.00±0.09）相比有所上升，差异有 统计学意义（t=15.79，P=0.000094）。Drd4在脑缺 MCAO组与CTRL组各3个样本，经统计分析 实时荧光定量PCR验证核心基因 表2 Table2 GeneSymbol Drd4 Hcar2 n 3 3 芯片数据核心基因差异分析结果 S 0.67 0.42 t 3.32 7.63 PValue 0.02046 0.00057 Regulation Up Up Resultsofanalysisofmicroarraydatafordifferentialexpressionofhubgenes Log 2 FoldChange 1.97 2.66 46 中山大学学报（医学科学版） Up⁃regulatedgene 第42卷 Down⁃regulatedgene Pinkcirclesrepresentup-regulatedDEGsandgreenonesrepresentdown-regulatedDEGs 图2差异表达基因的蛋白质互作网络 Fig.2PPINofDEGs AB C spectively. D A:Sub-networkconsistedoftop10genesinDegreeScorecalculatedbyCytohubba.B-D：thefirsttothirdsub-networksrankinMCODEscorere⁃ 图3 Fig.3 核心子网络 Sub-networksofPPIN 第1期 于瑜，等.基于生物信息学途径筛选缺血性脑卒中关键基因及药物预测 47 血再灌注损伤组的相对表达量为（4.96±0.29）与 对照组（1.00±0.02）相比，差异有统计学意义（t= 23.74，P=0.000019；图4）。qRT-PCR结果与前述 芯片差异分析结果一致。 8 R e l a t i v e E x p r e s s i o n 6 4 2 0 Hcar2Drd4 1） 富集分数最高的10条富集通路。 互作用、Toll样受体信号通路、抗原加工呈递、胞质 DNA传感通路、RigⅠ样受体信号、MAPK信号通 KEGG结果显示细胞因子-细胞因子受体的相 路、自噬、自然杀伤细胞活性、NOD样受体信号通 1） CTRL MCAO 路等与炎症反应密切相关的通路被富集，提示脑缺 血再灌注损伤过程中炎症反应发挥了重要作用。 GO富集分析得到了类似结果：对病毒的防御反应、 病毒生命周期的变化、骨髓白细胞介导的免疫反 应、对γ干扰素和Ⅰ型干扰素的反应、对外部刺激 反应的正向调节和白细胞的增殖以及细胞因子产 生的正向调控相关基因在脑缺血后被显著富集， 且全部处于激活状态，可能在脑缺血再灌注损伤 中发挥重要作用；图5C、6C显示，整合子复合体、 高尔基体顺面膜囊、血液微粒、细胞外基质、分泌 颗粒膜、质膜的外侧面、富含M-纤维胶凝蛋白的 颗粒体、构成细胞外基质的胶原蛋白、嗜天青颗粒 和双链断裂部位可能是脑缺血再灌注损伤中重要 的细胞组分。图5D、6D提示，脑缺血后脑组织在 趋化因子的活性、G蛋白偶联受体结合、生长因子 结合、清道夫受体的活性、生长因子的活性、丝氨 酸水解酶活性、细胞因子受体结合等生物学功能 方面发生了显著变化。在上述所有富集到的通路 中，除高尔基体顺面膜囊的聚集为抑制外，其余通 路均为上调或激活。 Ⅰ型干扰素受体结合、细胞因子活性、气味结合、 Hcar2andDrd4expressionlevelwerevalidatedbyqRT-PCRin pressionwasnormalizedto ACTINexpressionandcalculatedby2 -ΔΔCT 2(t=15.79，P= RedcolumnrepresentsMCAOgroupandbluecolumnrepresents CTRLgroup.1）：comparedwithCTRL,P<0.05.n=3/group 0.000094)andDrd4(t=23.74，P=0.000019)werebothupregulated. 图4Hcar2andDrd4qRT-pcr验证结果 validation Fig.4Hcar2andDrd4expressionlevelbyqRT-PCR 2.4 根据筛选条件，本次分析共富集到GO分析中 GSEA功能富集分析结果 的12个细胞组分（cellularcomponent，CC）、16种分 子功能（molecularfunction，MF）和158个生物过程 （biologicalprocess，BP）以及11条KEGG通路。图5 和图6分别显示了每一类富集结果中P值最小和 AB functionenrichmentresults. A：KEGGpathwayenrichmentresults.B:GObiologicalprocessenrichmentresults.C：GOcellcomponentenrichmentresults.D：GOmolecular CD 图5 Fig.5 KEGG、GO功能富集分析结果图 FunctionalenrichmentanalysisresultsbyGSEAalgorithm 48 中山大学学报（医学科学版） 第42卷 AB functionenrichmentresults. A：KEGGpathwayenrichmentresults.B:GObiologicalprocessenrichmentresults.C：GOcellcomponentenrichmentresults.D：GOmolecular CD 图6 Fig.6 GSEA功能富集结果 FunctionalenrichmentanalysisresultsbyGSEAalgorithm 2.5 从CMap下载预测药物结果，基于对药物的连 CMap药物预测结果zole、吐根酚碱Cephaeline、水仙环素Narciclasine。 此4种小分子化合物有可能成为缺血性卒中的潜 在治疗药物（表3）。图7为4种小分子化合物的化 学结构示意图。 通性评分进行排序和筛选。连通性评分<⁃80的药 物共有4个：艾司洛尔Esmolol、甲巯咪唑Methima⁃ 表3 Table3 -89.71 -85.73 -84.38 -81.92 Score esmolol Name CMap预测结果 Description PredictionResultsfromCMap methimazole narciclasine cephaeline Adrenergicreceptorantagonist Antithyroid Proteinsynthesisinhibitor CMap：ConnectivityMap Coflilinsignalingpathway，LIMkinaseactivatorandRhoassociatedkinaseactivator 第1期 于瑜，等.基于生物信息学途径筛选缺血性脑卒中关键基因及药物预测 49 A B A：Esmolo.B:Methimazole.C：cephaeline.D：narclasine. C 4种预测药物的简化结构式 Structureof4potentialdrugs D 图7 Fig.7 3讨论 细胞的高水平与高死亡率和脑卒中早期临床恶化 相关 ［13］ 。结合本文分析结果，我们推测单核-巨噬 细胞以及炎症反应的调控可能在脑缺血损伤中扮 演了重要角色，可能是一个强有力的潜在治疗靶 点。此外，ISG15 -/- 的MCAO小鼠死亡率高，梗死加 剧，神经系统恢复恶化，提示ISG15可能作为内源 性神经保护适应因子能减轻脑卒中损伤 ［14］ 。 有文献报道本文筛选出的核心基因Hcar2在 小鼠脑缺血24h后显著升高，48h开始下降 ［15］ 。但 其在脑缺血损伤中的作用以及机制仍不明确，另 一核心基因Drd4编码多巴胺受体D4（dopamine receptor4，D4R），能被多巴胺、肾上腺素和去甲肾 上腺素激活参与情绪控制、视网膜节细胞的昼夜节 律的调节 ［16］ 。其在脑缺血的病理生理过程中的作 用亦有待进一步探索。艾司洛尔是一种选择性β 1 肾上 腺素能受体拮抗剂，对脑缺血有一定保护作用：缺 血前给予艾司洛尔能有效减轻双侧颈动脉闭塞引 起的神经功能障碍 ［17］ 。在沙鼠脑缺血模型中，甲巯 咪唑可诱导甲状腺功能减退以降低脂质过氧化、增 加超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD1）， 使海马CA1区神经元的死亡得到缓解 ［18］ 。艾司洛 尔和甲巯咪唑的脑保护作用目前已相对明确，但具 体作用机制尚未阐明。吐根酚碱和水仙环素是否 对脑缺血损伤有保护作用则未见报道。 本文进行通路富集选用的GSEA算法不需要 事先筛选出差异基因，直接将全部基因与基因集进 本研究基于生物信息学途径筛选了脑缺血关 键基因并预测了潜在药物。对结果进行分析发现 构成核心子网络的基因大多与炎症反应相关，他们 包括Toll样受体（tolllikereceptor，TLR）家族（Tlr2、 Tlr4）的成员、趋化因子CC-chemokineligand（CCL） 及相应受体CC-chemokinereceptor（CCR）家族 （Ccl5、Ccl2、Cxcl16、Ccr7），白细胞分化抗原Cd86、 Cd14和Cd68等。其中Tlr2和Tlr4均已被证实在大 鼠脑缺血再灌注损伤后表达水平显著升高 ［8］ ，同 时甘草酸处理MCAO大鼠可下调缺血脑内TLR2、 高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1， HMGB1）及基质金属蛋白酶9（matrixmetallopro⁃ teinase-9，MMP-9）从而发挥神经保护作用 ［9］ 。脑 缺血后TLR4/NF-κB信号通路激活可能引起血小 板聚集和星形胶质细胞激活从而加重神经损伤 ［10］ 。 小鼠脑缺血72小时后调节T细胞表面CCR5表达增 多，有利于减轻血脑屏障的损伤 ［11］ 。Georgakis等 ［12］ 基于全基因组关联分析发现较高水平CCL2有更高 的缺血性卒中遗传倾向。这些结果均提示：炎症反 应的调控对于脑缺血再灌注损伤的治疗有着巨大 的意义。CD68、CD86、CD14、TLR2和TLR4都与巨 噬细胞的功能密切相关。脑卒中患者血液中 CD14 high CD16 + 单核细胞的数量上升，这类单核细 胞显著高表达TLR2蛋白，同时CD14 high CD16 + 单核 50 中山大学学报（医学科学版） 第42卷 行比较，能保留表达变化不大但功能重要的基因， 分析结果更可靠。本研究虽然通过实时荧光定量 pcr对Hcar2及Drd4的表达水平进行了验证，但未 参考文献 ［1］CampbellBCV，SilvaDAD，MacleodMR，etal. （1）：1-22. Ischaemicstroke［J］.NatRevDisPrimers，2019，5 检测筛选出的药物的作用，仍须后续实验进行验证。 Hcar2及Drd4以及4种潜在药物目前均未在脑缺血 中得到充分的研究，可能是尚未发掘的新靶点。 regulatoryroleofToll-likereceptorsafterischemic stroke：neurosteroidsasTLRmodulatorswiththefo⁃ 523-537. cusonTLR2/4［J］.CellMolLifeSci，2019，76（3）： ［11］LiPY，WangL，ZhouYX，etal.C-Cchemokinere⁃ ceptortype5（CCR5）-mediateddockingoftrans⁃ ferredtregsprotectsagainstearlyblood-brainbarrier 6（8）：e006387. disruptionafterstroke［J］.JAmHeartAssoc，2017， ［12］GeorgakisMK，GillD，RannikmäeK，⁃ callydeterminedlevelsofcirculatingcytokinesand 256-268. riskofStroke［J］.Circulation，2019，139（2）： ［13］UrraX，VillamorN，AmaroS，tesub⁃ typespredictclinicalcourseandprognosisinhuman （5）：994-1002. stroke［J］.JCerebBloodFlowMetab，2009，29 ［2］SimatsA，RamiroL，BerrocosoTG， brain-basedmulti-omicsintegrativeapproachre⁃ ［J］.MolCellProteomics，2020，19（12）：1921- ［3］GuL，WuYL，HuSY，isofassociation betweenMAP2K4genepolymorphismrs3826392and IL-1bserumlevelinSouthernChineseHanisch⁃ 2016，25（5）：1096-1101. 1935. vealspotentialbloodbiomarkersforischemicstroke emicstrokepatients［J］.JStrokeCerebrovascDis， ［4］ChinCH，ChenSH，WuHH，bba： identifyinghubobjectsandsub-networksfromcom⁃ （Suppl4）：S11. plexinteractome［J］.BMCSystBiol，2014，Suppl4 ［14］NakkaVP，LangBT，LenschowDJ，sed cerebralproteinISGylationafterfocalischemiais 2011，31（12）：2375-2384. neuroprotective［J］.JCerebBloodFlowMetab， ［15］ClausenBH，LundbergL，Yli-KarjanmaaM，etal. 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