2024年5月19日发(作者：荣耀7c上市时间)

·６１０·

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）：６１０～６

网络出版时间：２０２３－０３－２２１１：２２：５４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０３１９．２３５１．００６．ｈｔｍｌ

ＣＯＶＩＤ１９疫苗研发与临床应用进展

张玲玲

（安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，安徽省高校抗炎免疫药物协同创新中心，安徽合肥　２３００３２）

ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０４０７１

文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０４－０６１０－０７

中国图书分类号：Ｒ１８６３；Ｒ３７３１；Ｒ５１１；Ｒ５６３１；Ｒ９７９５

摘要：新型冠状病毒（ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａ

ｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳＣｏＶ２）已在全球包括中国在内的２２０多个国

ＡＲＳＣｏＶ２的病毒分子结构和发病机制的家蔓延。随着对Ｓ

研究不断深入，各种针对新型冠状病毒肺炎（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓ

ｅａｓｅ２０１９，ＣＯＶＩＤ１９）的预防策略和治疗方案，都在进行积

极的探索。多个国家或地区的医药企业和科研机构也积极

进行ＣＯＶＩＤ１９疫苗的研发。目前全球有３００多种候选ＣＯ

已有１０余种疫苗进入临床

Ⅲ

期试ＶＩＤ１９疫苗正在研究中，

验阶段或紧急使用授权。我国已有５款ＣＯＶＩＤ１９疫苗获批

１款５型腺病毒载体疫苗和１款蛋使用，包括３款灭活疫苗、

ＣＨＯ细胞）。牛津大学／阿斯利康、强生研发的白重组疫苗（

ＣＯＶＩＤ１９疫苗均属于腺病毒载体疫苗。辉瑞和ＢｉｏＮＴｅｃｈ

研发的ｍＲＮＡ疫苗、Ｍｏｄｅｒｎａ研发的ｍＲＮＡ疫苗的紧急使用

授权也为新冠肺炎疫情防控提供潜在前景。近期，我国学者

研究出针对ＤｅｌｔａＯｍｉｃｒｏｎ嵌合ＲＢＤ二聚体蛋白疫苗，有效

预防Ｄｅｌｔａ和Ｏｍｉｃｒｏｎ感染小鼠引起的肺炎。该文综述了

ＣＯＶＩＤ１９疫苗研发和临床应用进展情况。

关键词：新型冠状病毒；新冠肺炎；ＣＯＶＩＤ１９疫苗；疫苗；研

发；临床应用

ＳＡＲＳＣｏＶ２在全球包括中国在内２２０多个国家蔓延传播，

且速度快、传播途径多。随后

α

、、、Ｄｅｌｔａ和奥密克戎（ｏ

βγ

ｍｉｃｒｏｎ）变异病毒株又造成了包括中国在内的近百个国家病

例激增，特别是传染性极强的Ｄｅｌｔａ和Ｏｍｉｃｒｏｎ病毒变异株。

如南非于２０２１年１１月报道的Ｏｍｉｃｒｏｎ变异株，在短短３周

２］

时间已经波及美国、印度、韩国等６０余个国家

［

，目前已经

在全球１００多个国家传播。

随着对ＳＡＲＳＣｏＶ２发病机制、病毒与机体免疫系统相

互作用的研究不断深入，各种针对ＣＯＶＩＤ１９的预防策略和

治疗方案，都在进行积极地探索和临床试验，包括恢复期血

浆、单克隆抗体、已经批准上市药物及各种疫苗等。如抗病

毒药物瑞德西韦（ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）获得批准，针对Ｓ蛋白的单克

ｂａｍｌａｎｉｖｉｍａｂ）和抗体鸡尾酒疗法卡西隆抗体巴兰尼韦单抗（

利马联合伊维拉布单抗（ｃａｓｉｒｉｍａｂ＋ｉｍｄｅｖｉｍａｂ）获得了ＦＤＡ

紧急使用授权，在预防ＣＯＶＩＤ１９的临床试验中获得了预期

３］

结果

［

。多个国家或地区的医药企业、科研机构也积极开展

ＣＯＶＩＤ１９疫苗研发。这些ＣＯＶＩＤ１９疫苗安全高效，可防止

ＣＯＶＩＤ１９传播，目前已经完成大规模群体免疫。目前全球

有３００多种候选ＣＯＶＩＤ１９疫苗正在研究中，包括灭活病毒

疫苗、减毒活病毒疫苗、病毒载体疫苗、ＤＮＡ和ＲＮＡ疫苗、

３０多种疫苗进入临床试验阶段，有近重组蛋白疫苗。已有１

４］

２００种疫苗处于临床前研究阶段

［

。如国药集团中国生物

灭活疫苗、科兴中维灭活疫苗、康希诺生物重组腺病毒载体

疫苗、阿斯利康腺病毒载体疫苗ＡＺＤ１２２２、智飞生物重组蛋

白疫苗、复星医药／ＢｉｏＮＴｅｃｈ共同研发的ｍＲＮＡ疫苗以及三

叶草生物研发的“Ｓ三聚体”疫苗等ＣＯＶＩＤ１９疫苗获批使

５－６］

。按技术路线划分为灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重用

［

开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：

　　新型冠状病毒肺炎（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９，ＣＯＶＩＤ

１９）简称“新冠肺炎”，被ＷＨＯ命名为“２０１９冠状病毒病”。

２０２０年１月ＷＨＯ宣布由新冠病毒引起的肺炎疫情为“国际

性突发公共卫生事件”。新冠病毒又被称为严重急性呼吸综

合征冠状病毒２（ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒ

ｕｓ２，ＳＡＲＳＣｏＶ２）。由于其高流行率和长潜伏期，ＳＡＲＳ

ＣｏＶ２已感染全球，导致ＣＯＶＩＤ１９世界大流行

［１］

组蛋白疫苗、ｍＲＮＡ疫苗等。英国牛津大学／阿斯利康、美国

强生研发的ＣＯＶＩＤ１９疫苗均属于腺病毒载体疫苗。美国

７］

辉瑞公司和Ｍｏｄｅｒｎａ公司研发的疫苗属于ｍＲＮＡ疫苗

［

。

［８］

２０２１年９月印度批准了ＤＮＡ新冠疫苗———“ＺｙＣｏＶＤ”。

本文综述了ＣＯＶＩＤ１９疫苗研发和临床使用前景。

１　ＳＡＲＳＣｏＶ２病毒学概述

　　ＳＡＲＳＣｏＶ２与ＳＡＲＳＣｏＶ和中东呼吸综合征冠状病毒

ｍｉｄｄｌｅｅａｓｔｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，ＭＥＲＳＣｏＶ）相（

似，主要感染呼吸道。首次接触ＳＡＲＳＣｏＶ２后，潜伏期为２

～１４ｄ，也存在年龄和个体不同。ＣＯＶＩＤ１９常见临床症状

是发烧、干咳、乏力和呼吸困难，从轻度呼吸道感染症状到严

重急性呼吸综合征，进一步引起机体器官衰竭，最终导致死

９］

亡

［

。ＳＡＲＳＣｏＶ２是一种表面表达“冠状”刺突糖蛋白的

。目前

收稿日期：２０２２－１０－２３，修回日期：２０２３－０１－０８

基金项目：国家自然科学基金资助项目（ＮｏＵ１８０３１２９）；安徽省重大

研究计划（２０２１０４ｊ０７０２００３２）

１９７２－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：作者简介：张玲玲（

自身免疫病学及抗炎免疫药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：

ｌｌｚｈａｎｇ＠ａｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

单链ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ，ｓｓＲＮＡ）病毒，与ＳＡＲＳＣｏＶ

基因组同源性为７９．６％。ＳＡＲＳＣｏＶ２包含４种主要结构蛋

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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

白，如刺突（ｓｐｉｋｅ，Ｓ）蛋白、膜（Ｍ）蛋白、包封（Ｅ）蛋白和位

１０］

Ｎ）蛋白

［

。Ｓ蛋白识别结合宿于核糖核苷核心的核衣壳（

·６１１·

１４］

为疫苗诱导的免疫反应靶标

［

。

ＡＲＳＣｏＶ２结构特点和ＣＯＶＩＤ１９发病机制，Ｓ蛋根据Ｓ

白在病毒侵入细胞中发挥关键作用，Ｓ蛋白成为ＣＯＶＩＤ１９

疫苗设计最关键的首选靶标。Ｓ蛋白整个片段及其Ｓ１、ＲＢＤ

和Ｓ２片段是诱导中和抗体产生的关键表位，其中ＲＢＤ是产

抗原特异性中和抗体关键的位点。针对ＲＢＤ结构域产生Ｓ

１５－１６］

生的抗体可有效预防冠状病毒和ＭＥＲＳＣｏＶ的感染

［

。

主细胞上的受体血管紧张素转换酶２（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ

ｅｎｚｙｍｅ２，ＡＣＥ２），诱导ＳＡＲＳＣｏＶ２内化进入宿主细胞。

ＡＣＥ２作为ＳＡＲＳＣｏＶ２的宿主受体，在肠细胞、肾小管、胆

囊、心肌细胞、男性生殖细胞、胎盘滋养层、导管细胞、眼睛和

血管系统中均有表达。这也解释了在尸体解剖时，机体各个

１１］

ＡＲＳＣｏＶ２

［

。ＳＡＲＳ器官、系统、组织和细胞都发现了Ｓ中和抗体可阻断冠状病毒与ＡＣＥ２受体结合，限制病毒扩增

和传播，阻止病毒进入宿主细胞。针对上述不同Ｓ蛋白亚

ＲＢＤ亚基在兔体内产生的中和抗体水平最高。修饰基，

１７］

ＲＢＤ的ＳＡＲＳＣｏＶ２在大鼠中可产生强烈的抗体反应

［

。

ＣｏＶ２和ＳＡＲＳＣｏＶ虽然结构相似，但ＳＡＲＳＣｏＶ２的Ｓ蛋白

ＡＲＳＣｏＶ上Ｓ蛋白的２０倍，这与宿主细胞结合亲和力是Ｓ

１２］

也是ＣＯＶＩＤ１９传播率高的重要原因

［

。ＳＡＲＳＣｏＶ２表达

蛋白还能诱导感染和未感染细胞之间相互融合，在细胞的Ｓ

间直接传播病毒，同时逃避病毒中和抗体。Ｓ蛋白由远端Ｓ１

亚基和近端Ｓ２亚基组成，Ｓ１亚基上受体结合域（ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ，ＲＢＤ）识别并结合受体。Ｓ２亚基包含融合肽

（ｆｕｓｉｏｎｐｅｐｔｉｄｅ，ＦＰ）、连接区（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇｒｅｇｉｏｎ，ＣＲ）和七肽

（ｈｅｐｔａｄｒｅｐｅａｔ１，ＨＲ１）和ＨＲ２，参与病毒与宿主重复序列１

细胞膜的融合，助力病毒进入细胞（Ｆｉｇ１）。Ｍ蛋白是病毒

膜的组成部分，形成病毒体包膜，参与病毒整合。Ｅ包封蛋

白是对病毒感染力至关重要的小多肽，在病毒组装、释放和

致病过程中可能起作用。Ｎ核衣壳蛋白与病毒ＲＮＡ结合，

１３］

将基因组包裹成病毒粒子，参与病毒复制

［

。

Ｓ蛋白部分点突变对中和抗体产生一定抗性，如ＲＢＤ突变

体Ａ４７５Ｖ、Ｌ４５２Ｒ、Ｖ４８３Ａ和Ｆ４９０Ｌ对中和抗体可产生抗性，

但对病毒感染能力影响较小。虽然ＳＧ６１４突变对恢复期血

清中和较敏感，但似乎比ＳＤ６１４突变具有更强传染性。在

ＳＡＲＳＣＯＶ２感染中，靶向Ｓ蛋白的Ｎ末端功能域（Ｎｔｅｒｍｉ

，ＮＴＤ）被认为是另一个潜在靶标。此外，Ｓ２亚基ｎａｌｄｏｍａｉｎ

１８］

也是中和抗体潜在靶标

［

。

Ｍ蛋白也可被选为ＳＡＲＳＣｏＶ２疫苗的抗原靶标。Ｍ

膜蛋白免疫机体，可在ＳＡＲＳＣｏＶ２感染者中激发有效中和

抗体。结构分析表明，Ｍ蛋白跨膜部分有一个Ｔ细胞特征的

表位簇，能够诱导针对病毒的细胞免疫应答。Ｎ是冠状病毒

中含量最丰富、保守性最强的核蛋白。尽管有证明显示，

ＣＯＶＩＤ１９患者可产生针对Ｎ蛋白的抗体，但作为疫苗研发

使用的靶点仍然存在争议。与Ｓ蛋白、Ｎ蛋白和Ｍ蛋白相

Ｅ蛋白结构和数量很少，不太可能诱导免疫反应，所以一比，

１９］

般不选作为疫苗靶点

［

。

３　ＣＯＶＩＤ１９疫苗研发

＋＋

　　Ｓ蛋白是ＣＤ４Ｔ细胞和ＣＤ８Ｔ细胞反应靶标，靶向Ｓ

蛋白的疫苗可刺激Ｔ细胞反应。在ＣＯＶＩＤ１９康复者或无

＋

症状感染体内都可检测出针对Ｓ蛋白的记忆ＣＤ４Ｔ和

＋＋

ＣＤ８Ｔ细胞。ＣＤ４Ｔ细胞激活在Ｔ和Ｂ细胞协同对抗病毒

２０，３３］

中起至关重要作用

［

。目前全球有３００多种候选ＣＯＶＩＤ

１９疫苗正在研究中，已有１０余种疫苗进入临床试验阶段或

紧急使用授权，包括灭活疫苗、减毒腺病毒载体疫苗、蛋白重

组疫苗、ｍＲＮＡ疫苗和ＤＮＡ疫苗等（Ｔａｂ１），这些疫苗在控

制ＳＡＲＳＣｏＶ２及其变异株的大流行以及预防ＣＯＶＩＤ１９中

Ｆｉｇ１　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｉａｇｒａｍｏｆｓｐｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ（Ｓｐｒｏｔｅｉｎ）ｉｎ

ＳＡＲＳＣＯＶ２ａｎｄｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎｈｏｓｔｃｅｌｌｓ

发挥重要作用。

３．１　灭活病毒疫苗　灭活病毒疫苗是指通过理化方法将活

病毒灭活后，经过系列纯化技术制备的疫苗。病毒经过灭

活，保存了病毒颗粒完整性和免疫原性。灭活病毒已成功应

用于脊髓灰质炎、甲型肝炎和流感的预防。通过细胞培养繁

殖病毒，然后使用甲醛或

β

丙内酯进行加热或化学灭活。

ＮＡ被破坏，病毒不能复制，比减毒活病毒更安全，同由于Ｒ

时表达诱导抗体产生的病毒表位。然而，灭活病毒因复制能

力缺乏而降低了免疫原性，需要多次注射才能获得长期免

ＡＲＳＣｏＶ２可降低病毒滴疫。使用明矾佐剂化学灭活的Ｓ

度，增加针对Ｓ和Ｎ蛋白的中和抗体，保护恒河猴免受病毒

２１］

。感染

［

２　以ＳＡＲＳＣｏＶ２蛋白为靶标的ＣＯＶＩＤ１９疫苗设计

　　高效、安全的疫苗通过刺激机体体液免疫和细胞免疫产

生抗体，抗体不仅能够与ＳＡＲＳＣｏＶ２结合，中和病毒，降低

细胞因子风暴，还要具有针对预期的病毒变异也有应答。因

此，抗原的选择、配方、给药途径和疫苗接种时机需要综合考

虑。理想的疫苗靶点应该是能够产生高滴度的中和抗体

（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ，ＮＡＢ），诱导高Ｔｈ１细胞应答和低Ｔｈ２

细胞应答，维持持久的免疫记忆，提供病毒间交叉保护。

ＳＡＲＳＣｏＶ２的Ｓ蛋白、Ｍ蛋白、Ｅ蛋白和Ｎ蛋白都有可能作

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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

Ｔａｂ１　ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓ，ｒｏｕｔｅｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ

Ｎａｍｅｏｆｖａｃｃｉｎｅ

ｍＲＮＡ１２７３

Ｒ＆ＤｕｎｉｔｓＣｒａｆｔｓｍａｎｓｈｉｐ

Ｒｏｕｔｅｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ

（Ｎｕｍｂｅｒｏｆｄａｙｓａｐａｒｔ）

Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ

Ｒｅｐｅａｔｅｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓ

ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄ

＋＋

ＣＤ４ａｎｄＣＤ８Ｔｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎ

ｓｅｓ

Ｃａｔｅｇｏｒｙ

ｍＲＮＡ（ＵＳＡ）ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉＬｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｅｍｂｅｄｄｅｄｐｅｒＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＭｏｄｅｒｎａ／

ｔｕｔｅｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓｆｕｓｉｏｎｓｔａｂｉｌｉｚｅｄＳｐｒｏｔｅｉｎｍＲＮＡ（０，２８）

Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＩＡＩＤ）

ＢｉｏＮＴｅｃｈ，ＦｏｓｕｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉＬｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｃａｌｓａｎｄＰｆｉｚｅｒｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄｗｉｔｈｍＲＮＡ（０，２１）

ＢＮＴ１６２Ｈｉｇｈｓｃｈｏｏｌｓｕｍｔｉｔｒｅｓ，ａｎｔｉｂｏｄｙ

＋＋

ｔｉｔｒｅｓａｎｄＣＤ４ａｎｄＣＤ８Ｔ

ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

Ｐｕｂｌｉｓｈｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａ，ｓｈｏｗ

ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄ

ｉｅｓａｎｄＴｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

Ｔｈｅｒｅｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｈａｔｈｉｇｈ

ｓｃｈｏｏｌｓａｎｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｃａｎｂｅｉｎ

ｄｕｃｅｄａｆｔｅｒａｓｉｎｇｌｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

Ｈｉｇｈｓｃｈｏｏｌａｎｄａｎｔｉｂｏｄｙｒｅ

＋

ｓｐｏｎｓｅｗｉｔｈＣＤ４Ｔｃｅｌｌｓ

Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄ

ｉｅｓｉｎｎｏｎｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ

Ｈｉｇｈｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｈｉｇｈｏ

ｖｅｒａｌｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｔｈｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｈｏｗｓｔｈｅｉｍ

ｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｓｅｖｅｒａｌａｎｉ

ｍａｌｓ．

Ｕｎｃｌｅａｒ

，ｈｉｇｈＳｔｒｏｎｇｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎａｓｉｎｇｌｅ

ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

Ｓｉｎｇｌｅｄｅｌｉｖｅｒｙｐｒｏｄｕｃｅｓａｓｔｒｏｎｇ

，ｂｕｔｉｓｈａｍｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｐｅｒｅｄｂｙｐｒｅｅｘｉｓｔｉｎｇｉｍｍｕｎｉｔｙ

＋＋

ＰｒｏｄｕｃｅｓＣＤ４ａｎｄＣＤ８Ｔ

，ａｎｔｉｂｏｄｙｄｅｐｅｎｄｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

ｅｎｔｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

ＬＮＰｎＣｏＶｓａＲＮＡＩｍｐｅｒｉａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＳｅｌｆａｍｐｌｉｆｙｉｎｇＲＮＡｐａｃｋａｇｅｄｉｎＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｔｉｎｙｆａｔｄｒｏｐｌｅｔｓ

ＬＵＮＡＲＣＯＶ１９ＡｒｃｔｕｒｕｓＵＳＡａｎｄＤｕｋｅＮＵＳＬｉｐｏｓｏｍｅｍｅｄｉａｔｅｄｓｅｌｆｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ＳｉｎｇａｐｏｒｅｏｆｍＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ

，ＧｅｒｍａｎｙＣｕｒｅＶａｃＬｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２８）ｍＲＮＡ

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，１４ｏｒ０，２８）

ＣＶｎＣＯＶ

ＡＲＣｏＶ

ＤＮＡＩＮＯ４８００

ＣＯＶＩＤ１９

ｖａｃｃｉｎｅ

ＺｙＣｏＶＤ

ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｉｌｉｔａｒｙＳｃｉＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｐｒｏｔｅｉｎｍＲＮＡ

ｅｎｃｅｓ／ＷａｌｖａｘＢｉｏｔｅｃｈ

，ＵＳＡＩｎｏｖｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＥｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｅｄＤＮＡｐｌａｓｍｉｄｖａｃＩｎｔｒａｄｅｒｍａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｃｉｎｅ（０，２８）

ＴａＫａＲａＢｉｏ／ＯｓａｋａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＮＡｐｌａｓｍｉｄｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＳｐｒｏｔｅｉｎＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ｄ

Ｊａｐａｎ＋ａｄｊｕｖａｎｔ（０，１４）

，ＩｎｄｉａＺｙｄｕｓＣａｄｉｌａＤＮＡｐｌａｓｍｉｄｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＳｐｒｏＩｎｔｒａｄｅｒｍａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｔｅｉｎｓ（０，２８，５６）

ＤＮＡｖａｃｃｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＳｐｒｏＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２８）ｔｅｉｎｓ

ＧＸ１９

ＮｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇＡＺＤ１２２２

ｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒｓ（ＣｈＡｄＯｘ１

）ｎＣｏＶ１９

Ａｄ５ｎＣｏＶ

ＧｅｎｅｘｉｎｅＫｏｒｅａ

ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＯｘｆｏｒｄ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅＡｄｅｎｏｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｓｕｒｆａｃｅＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｃａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｐｉｎｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎ

ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ

ＣｏｎｓｉｎｏＢｉｏＣｈｉｎａＳｐｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｄｅｎｏｖｉＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｒｕｓｔｙｐｅ５

Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｓｅｒｏｔｙｐｅ２６ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，５６）ｔｈｅＳｐｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ

Ａｄ２６．Ｃｏｖ２．Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＵＳＡ

ＧａｍＣＯＶＩＤ

ＶａｃＬｙｏ

ＧａｍａｌｅｙａＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅＡｄ２６＋ｒＡｄ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｓｐｉｎｙＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｒ

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（０，２８）

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（０，２８）

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Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｕｎｃｌｅａｒ

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ＦｏｒｍａｌｉｎｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｗｈｏｌｅｖｉｒｕｓＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｐｅｌｌｅｔｓ＋ａｌｕｍａｄｊｕｖａｎｔ（０，１４ｏｒ０，２８）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，１４ｏｒ０，２８）

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｓｔｒｏｎｇｌｙｉｎｄｕｃｅｓｎｅｕｔｒａｌｉｓｉｎｇａｎ

ｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｉｍｍｕｎｏ

ｇｅｎｉｃｉｔｙ

ＳａｆｅａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｔｉｂｏｄｙｔｉｔｒｅｓＢＢＩＢＰＣｏｒＶＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＡＲＳＣｏＶ２

ＷｕｈａｎＢｉｏ／ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏ

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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

·６１３·

Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ

Ｕｎｃｌｅａｒ

ＣａｔｅｇｏｒｙＮａｍｅｏｆｖａｃｃｉｎｅＲ＆ＤｕｎｉｔｓＣｒａｆｔｓｍａｎｓｈｉｐ

Ｒｏｕｔｅｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ

（Ｎｕｍｂｅｒｏｆｄａｙｓａｐａｒｔ）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２８）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２１）

ｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＡＲＳＣｏＶ２ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＢｉｏｌｏＩ

，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｇｙ

ｅｎｃｅｓ

ＫａｚａｋｈｓｔａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｓａｆｅｔｙＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＡＲＳＣｏＶ２

Ｐｒｏｔｅｉｎ

ｓｕｂｕｎｉｔｓ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｎｏｖａｖａｘ，ＵＳＡ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｓｈｏｗｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓ

ｏｆＳｓｐｅｃｉｆｉｃｎｅｕｔｒａｌｉｓｉｎｇａｎｔｉｂｏｄ

ｉｅｓ

ｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＭａｔｒｉｘＭａｄｊｕｖａｎｔｆｏｒｆｕｌｌｌｅｎｇｔｈＩ

ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＳＡＲＳＣｏＶ２ｇｌｙｃｏ（０，２１）

ｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ

，ＣｈｉｎｅｓｅＡｄｊｕｖａｎｔｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｐｒｏｔｅｉｎＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＡｎｈｕｉＺｈｉｆｅｉＬｏｎｇｋｏｍａＢｉｏｍｅｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ

ＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＲＢＤｄｉｍｅｒ）（０，２８ｏｒ０，２８，５６）ｉｃａｌ／

ＫｅｎｔｕｃｋｙＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇＩｎｃ，ＲＢＤｂａｓｅｄ

ＵＳＡ

Ｓａｎｏｆｉ／Ｇｌａｘｏ

ＳＣＢ２０１９

Ｓｐｒｏｔｅｉｎ（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２１）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２１）

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｓｉｎｇａｎｔｉｂｏｄ

ｉｅｓｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｈｉｇｈ

ｌｅｖｅｌｓｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｓｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｕｎｃｌｅａｒ

Ｕｎｃｌｅａｒ

ＣｈｉｎａＣｌｏｖｅｒＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＮａｔｕｒａｌｔｒｉｍｅｒｉｃｓｕｂｕｎｉｔｓｐｉｋｅｄＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２１）ｐｒｏｔｅｉｎｖａｃｃｉｎｅ

ＶａｘｉｎｅＡｕｓｔｒａｌｉａ／ＭｅｄｙｔｏｘＫｏｒｅａＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＳｐｒｏｔｅｉｎｗｉｔｈＡｄｖａｘＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ａｄｊｕｖａｎｔ

ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＱｕｅｅｎｓｌａｎｄ，ＡｕｓＭＦ５９ａｄｊｕｖａｎｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌａｍｐＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

ｔｒａｌｉａｓｔａｂｉｌｉｚｅｓＳｐｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ（０，２８）

ＨｉｇｈｅｎｄｖａｃｃｉｎｅｃｏｍｐａｎｙｉｎＳ２Ｐｐｒｏｔｅｉｎ＋ＣｐＧ１０１８

，ＵＳＡＴａｉｗａｎ／ＮＩＡＩＤ／Ｄｙｎａｖａｘ

ＶａｃｃｉｎｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｕｂａＦｉｎｌａｙＲＢＤ＋ａｄｊｕｖａｎｔ

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２８）

Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

（０，２１）

，ＳｉｃｈｕａｎＲＢＤ（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｓｆＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ９ｃｅｌｌｓ）（０，２８）

ＭｅｄｉｃｉｎｅａｔｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳＡＲＳＣｏＶ２ＨＬＡＤＲｐｅｐｔｉｄｅ

Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ

Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ

　　我国已授权使用的灭活疫苗成分与天然病毒结构比较

相似，具有良好安全性，疫苗比较稳定，能在２～８℃环境中

３年，运输方便，采取两针免疫。如国药集团北京生保存２～

物疫苗是首家获批的国产灭活疫苗，该疫苗第一针接种１０ｄ

后可以产生抗体，接种２～４周后接种第二针，两针注射后，

再过１４ｄ，可产生高滴度抗体，形成有效保护。该疫苗两针

接种间隔３周和４周的效果最好，免疫的持久性、抗体阳转

的水平、抗体平均值等各项指标均好于间隔１周和２周。中

国研制的灭活疫苗分别在全球多个国家获批上市使用。

２０２１年４月１６日，智利卫生部公布了中国科兴新冠疫苗的

真实世界研究结果。参与的研究对象超过６００万人。这是

中国新冠疫苗当前最大规模的真实世界研究。研究结果显

７％，预防住院有效率８５％，预防ＩＣＵ示，疫苗整体有效率６

５－６］

有效率８９％，预防死亡有效率８０％

［

。

２３］

ＣｈＡｄＯｘ１）疫苗

［

。第三种利康研发的重组黑猩猩腺病毒（

２４］

是美国强生研发的人类２６型腺病毒疫苗

［

。天津康希诺

Ａｄ５载体疫苗是在原有５型腺病毒埃博拉疫苗平台基础上

研发成功的，所以疫苗制备工艺相对比较简单，疫苗能很好

地诱导抗体产生，增强细胞免疫。肌肉注射编码ＳＡＲＳＣｏＶ

２Ｓ蛋白的Ａｄ５疫苗可产生足够滴度的中和抗体。Ａｄ５载体

疫苗大多表达ＳＡＲＳＣｏＶ２的Ｓ蛋白或ＲＢＤ亚单位。中国

天津康希诺研发的Ａｄ５载体疫苗是采用单针免疫程序的疫

苗。该疫苗临床试验结果显示，单针接种疫苗２８ｄ后，疫苗

５２８％；在单针接种疫苗１４对所有症状的总体保护效力为６

ｄ后，疫苗对所有症状总体保护效力为６８８３％。在巴基斯

单针接种疫苗２８ｄ后，新冠坦国家开展的

Ⅲ

期临床试验中，

２２］

重症病例保护效力达到１００％，总体保护效力为７４８％

［

。

２３］

阿斯利康选择ＣｈＡｄＯｘ１载体表达Ｓ蛋白

［

。牛津大学／

３．２　减毒活疫苗　减毒活疫苗又称为病毒载体疫苗，是将

编码病原体抗原的基因克隆到病毒载体（如腺病毒）中。病

毒通过体外或体内传代或反向诱变而减毒。所得病毒变为

非致病性或致病性较弱的病毒，通过模仿活病毒感染而保留

了免疫原性，诱导强的Ｔ细胞反应。腺病毒载体疫苗具备良

好的免疫原性。有多种病毒载体可以用来表达目标病原体

抗原，目前，３种表达全长Ｓ蛋白的腺病毒ＣＯＶＩＤ１９疫苗已

进入临床使用。第一种是中国天津康希诺研发的人类腺病

２２］

毒５型（Ａｄ５）载体疫苗

［

。第二种是在英国牛津大学／阿斯

临床前数据显示，重组ＣｈＡｄＯｘ１疫苗可诱导非灵长类（ｎｏｎ

ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ，ＮＨＰｓ）动物产生中和抗体并平衡Ｔｈ１和Ｔｈ２

免疫反应，可有效预防ＮＨＰ的ＣＯＶＩＤ１９肺炎，并减少支气

管肺泡灌洗液和呼吸道中的病毒载量（Ｔａｂ１）。强生腺病毒

６型腺病毒（Ａｄ２６．Ｃｏｖ２．Ｓ），与抗其他腺载体是来源于人类２

２４］

病毒的抗体相比，只有少部分人拥有该腺病毒的抗体

［

。

＋＋

Ａｄ２６．Ｃｏｖ２．Ｓ可诱导机体产生ＣＤ４和ＣＤ８Ｔ细胞应答，产

生抗体依赖的吞噬作用和补体反应（Ｔａｂ１）。康希诺使用的

是Ａｄ５，人体免疫系通常已对该病毒载体产生抗体。腺病毒

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·６１４·

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

蛋白疫苗设计理念，将两个异源ＲＢＤ串联，形成嵌合ＲＢＤ二

ＢＤ二聚体抗原免疫动物，可刺激机体产生更广聚体，嵌合Ｒ

谱的抗体反应。以此先设计了ｐｒｏｔｏｔｙｐｅＢｅｔａ嵌合蛋白疫苗，

ｒｏｔｏｔｙｐｅ和Ｂｅｔａ同源ＲＢＤ二聚体在小鼠体内该疫苗诱导比ｐ

更广谱的抗体反应，且疫苗可保护恒河猴免受多种新冠毒株

的感染。随后研究者设计研发了ＤｅｌｔａＯｍｉｃｒｏｎ嵌合蛋白疫

ｅｌｔａ和Ｏｍｉｃｒｏｎ变异株均显示好的保护作用，有效保苗，对Ｄ

２９］

护Ｄｅｌｔａ和Ｏｍｉｃｒｏｎ感染小鼠引起的肺炎

［

。

载体采用单针免疫程序，可在（２～８）℃稳定保存，易于运输

和存储。

３．３　重组蛋白疫苗　重组蛋白疫苗是将病毒的目的抗原基

因构建在载体上，再将基因表达载体转化到受体细胞中，利

用细胞的蛋白表达系统生产抗原，经纯化而制成的疫苗。重

组蛋白疫苗在结构上与病毒类似，但缺乏病毒基因组，不具

有传染性。整个生产过程即是蛋白表达和纯化过程，没有活

病毒参与，容易大规模生产，具有安全性高、产量高的优势。

通过ＡＣＥ２受体与宿主细胞重组蛋白疫苗表面含有Ｓ蛋白，

融合。重组蛋白疫苗在（２～８）℃冷藏，易于存储和运输，采

取２～３针免疫，是预防新冠肺炎很有前途的候选疫苗。

由中国科学院微生物研究所和安徽智飞龙科马公司联

合研发的全球第一个获批的重组蛋白疫苗，已在临床投入使

用，并获得预期疗效。Ｓ蛋白ＲＢＤ是激发中和抗体产生的重

ＢＤ进行串联重复设要疫苗靶点，显示免疫聚焦优势。将Ｒ

计成二聚体抗原免疫小鼠，其血清中和抗体滴度高于单体免

２５］

疫获得的滴度

［

。基于针对ＲＢＤ二聚体设计理念，智飞生

３．４　ｍＲＮＡ疫苗　ｍＲＮＡ疫苗是把体外合成的编码Ｓ抗原

的ｍＲＮＡ直接送入人体细胞，细胞以此为模板翻译形成抗原

蛋白，从而激发人体免疫反应。ｍＲＮＡ疫苗的优点是安全，

不存在外源核酸整合到宿主细胞染色体上的风险；免疫效力

好，能够同时诱导产生体液免疫和细胞免疫；生产周期较短、

成本较低。缺点是稳定性差，容易分解，因此ｍＲＮＡ疫苗对

ＤＡ储存条件要求高，一般需要在超低温条件下保存。美国Ｆ

在２０２０年１２月批准了辉瑞／ＢｉｏＮＴｅｃｈｍＲＮＡ疫苗

（ＢＮＴ１６２ｂ２）和Ｍｏｄｅｒｎａ公司ｍＲＮＡ疫苗（ｍＲＮＡ１２７３）的紧

急使用，并在２０２１年２月批准了强生单针腺病毒载体疫苗

（Ａｄ２６．ＣＯＶ２．Ｓ）的使用。通过２亿美国人接种表明，辉瑞／

ＢｉｏＮＴｅｃｈ、Ｍｏｄｅｒｎａ和强生三家疫苗对预防ＣＯＶＩＤ１９具有明

７，３０］

确的作用

［

。辉瑞／ＢｉｏＮＴｅｃｈ研发的ＢＮＴ１６２ｂ２疫苗是英

物联合中科院微生物所开发ＺＦ２００１重组蛋白疫苗，在

Ⅰ

／

Ⅱ

期临床试验中，该疫苗显示良好免疫原性和安全性，

Ⅲ

期临

床试验结果显示，ＺＦ２００１接种３剂次后，对１８周岁及以上人

群新冠肺炎保护效力为８１４３％，对重症保护效力为９２８７％。

２０２１年３月在中国和乌兹别克斯坦，该疫苗获得批准紧急使

用，随后在哥伦比亚和印度尼西亚也获批紧急使用

［２６］

国和美国第一个被紧急授权使用的ｍＲＮＡ疫苗。ＢＮＴ１６２ｂ２

是一种高度纯化的单链，编码Ｓ蛋白ＤＮＡ模板，在体外转录

产生ｍＲＮＡ。疫苗使用脂质纳米颗粒脂肪泡将ｍＲＮＡ传递

从而引发机体对外来蛋白的给细胞，引导细胞表达Ｓ蛋白，

免疫反应。辉瑞

／ＢｉｏＮＴｅｃｈ的ｍＲＮＡ疫苗最大缺点之一是储

存时间长，冷链配送存在障碍，疫苗必须储存在－７０℃，给

ｏｄｅｒｎａ公司生产的ｍＲＮＡ１２７３疫苗是分发带来了挑战。Ｍ

一种脂质纳米颗粒分散液，被封装在含有“聚乙二醇脂质”

的脂质纳米颗粒中，其中包含编码全长的Ｓ蛋白。临床试验

中，４５名年龄在１８～５０岁之间的成年人接受ｍＲＮＡ１２７３，４

周后加强接种，机体产生了针对ＳＡＲＳＣｏＶ２的中和抗体。

此外，２５和１００

μ

ｇ剂量组可检测到ＳＡＲＳＣｏＶ２特异性

＋＋

ＣＤ４Ｔ细胞，１００

μ

ｇ剂量组可检测到ＣＤ８Ｔ细胞。除了一

。

目前进行临床试验的大约有５０余种基于蛋白质的ＣＯ

ｏｖａｖａｘ、疫苗制造商Ｃｌｏｖｅｒ、制ＶＩＤ１９疫苗。生物技术公司Ｎ

药巨头

Ｓａｎｏｆｉ等大型知名企业纷纷研发并进行临床试验。

２０２１年１１月１日，印度尼西亚首次授予Ｎｏｖａｖａｘ公司的疫苗

Ｎｏｖａｖａｘ公司也已向澳大利亚、加拿大、英国、欧盟紧急授权，

和其他国家的政府机构提交了监管文件。与此同时，亚洲的

两家疫苗制造商中国成都的三叶草生物制药公司（Ｃｌｏｖｅｒ

Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）和印度海德拉巴的ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥ也将在几

２７］

个月内向各国政府提交类似的申请

［

。

２０２１年１１月８日，研究人员在《Ｎａｔｕｒｅ》上发表的一篇

题为“ＨｏｗｐｒｏｔｅｉｎｂａｓｅｄＣＯＶＩＤｖａｃｃｉｎｅｓｃｏｕｌｄｃｈａｎｇｅｔｈｅｐａｎ

ｄｅｍｉｃ”的文章，讨论了基于蛋白质的ＣＯＶＩＤ１９疫苗将会如

何影响大流行。与其他ＣＯＶＩＤ１９疫苗相比，蛋白质疫苗具

有更强的保护作用，安全性高，副作用也更少，更容易大规模

生产。基于蛋白质的疫苗廉价的生产协议和后勤优势，包括

在广泛温度范围内的稳定性都有助于缩小富国和穷国之间

的免疫差距。低收入国家只有不到６％的人接种了新冠肺炎

疫苗。如果蛋白质疫苗获得批准，可以起到强化注射的作

用，填补全球大流行应对的空白，以惠及那些不发达国家的

２８］

弱势群体

［

。

些患者注射部位的疲劳、寒战、头痛、肌肉痛和疼痛外，没有

７］

严重的不良反应

［

。

２０２１年１０月１５日，美国一个研究小组在《ＴｈｅＮｅｗＥｎｇ

ｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ》上发表题为“ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＫｉｎｅｔｉｃｓｏｆ

ＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅｓＥｌｉｃｉｔｅｄｂｙＣｏｖｉｄ１９Ｖａｃｃｉｎｅｓ”的文章，比较

ＢｉｏＮＴｅｃｈ、Ｍｏｄｅｒｎａ和强生３家疫苗在８个月内引起了辉瑞／

的免疫反应。结果显示，在免疫高峰期，辉瑞／ＢｉｏＮＴｅｃｈｍＲ

ＮＡ疫苗活病毒中和抗体反应、假病毒中和抗体反应以及

ＲＢＤＩｇＧ抗体反应最高水平的中位数均低于Ｍｏｄｅｒｎａ的ｍＲ

ＮＡ疫苗。这些抗体反应在接种疫苗后６个月内急剧下降，

并且在８个月内进一步下降。辉瑞ｍＲＮＡ疫苗接种后８个

月，中和抗体反应、假病毒中和抗体反应以及ＲＢＤＩｇＧ抗体

反应分别比免疫高峰期低３４倍、４倍、２９倍。Ｍｏｄｅｒｎａ的

ｍＲＮＡ疫苗抗体反应分别比免疫高峰期低４４倍、６倍、１７

倍。强生Ａｄ２６．ＣＯＶ２．Ｓ疫苗在免疫高峰期，引发的抗体反

目前新冠病毒变异株不断出现和全球流行，有些变异株

逃逸现有抗体免疫反应，特别是Ｄｅｌｔａ和Ｏｍｉｃｒｏｎ变异株成

为全球流行毒株，给疫情防控带来最严峻挑战。２０２２年４

月，在线发表在《Ｃｅｌｌ》上的文章显示高福团队及合作团队研

发出针对新冠肺炎流行变异株ＤｅｌｔａＯｍｉｃｒｏｎ嵌合ＲＢＤ二聚

体蛋白疫苗。该疫苗是基于已上市ＺＦ２００１的ＲＢＤ二聚体

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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

应中位数明显低于辉瑞／ＢｉｏＮＴｅｃｈ和Ｍｏｄｅｒｎａ的ｍＲＮＡ疫

与第４周苗。不过，其抗体反应在８个月内保持相对稳定，

时相差不大。３种疫苗都有稳定的抗体依赖性细胞介导的吞

噬作用和抗体依赖的补体反应，并显示广泛交叉的Ｔ细胞反

３１］

应

［

。

·６１５·

方、给药途径和疫苗接种时机等进行多方面的考虑。在实现

高效价中和抗体和细胞免疫的过程中，需要在疫苗载体中配

制有效的抗原，疫苗载体的设计不仅要将有效载荷与适当的

刺激一起运送到靶细胞，还要解决疫苗接种中的特定挑战，

如长期免疫和避免细胞因子风暴。预防性疫苗接种是预防

ＣＯＶＩＤ１９疾病和死亡的最安全有效的方式，也是对抗

ＳＡＲＳＣｏＶ２变异株的最佳选择。广泛的预防性疫苗接种可

以有效保护人们免受病毒感染，从而彻底消除或显著减少在

人群中的传播。

目前，全球进入临床

Ⅲ

期试验阶段或紧急使用授权的疫

ＲＮＡ苗包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、蛋白重组疫苗和ｍ

疫苗等在预防和控制ＳＡＲＳＣｏＶ２大流行起到重要的明确作

用，临床中出现的不良反应虽然相对罕见，但一些患者出现

了严重的副作用，因此长期免疫性、安全性监测仍是必要的。

除了上述灭活或减毒活病毒、病毒载体和亚单位疫苗外，纳

米技术的新兴疫苗显示潜在前景，有助于加速疫苗开发。然

而，这些平台中的大多数疫苗还没有获得在人体上使用的许

可，长期安全性以及疫苗能在多大程度上诱导强大的长期免

疫力问题需要进一步考虑和确证。

参考文献：

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ＳＡＲＳＣｏＶ２［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２０，１８２（３）：７１３－２１．

［６］　ＺｈａｎｇＹ，ＺｅｎｇＧ，ＰａｎＨ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄｉｍｍｕ

ｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｎｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄＳＡＲＳＣｏＶ２ｖａｃｃｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙａｄｕｌｔｓ

ａｇｅｄ１８－５９ｙｅａｒｓ：Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎ

ｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ１／２ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０２１，２１

（２）：１８１－９２．

［７］　ＦｒｅｎｃｋＲＷＪｒ，ＫｌｅｉｎＮＰ，ＫｉｔｃｈｉｎＮ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｉｍｍｕｎｏｇｅ

ｎｉｃｉｔｙ，ａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｅＢＮＴ１６２ｂ２Ｃｏｖｉｄ１９ｖａｃｃｉｎｅｉｎａｄｏｌｅｓ

ｃｅｎｔｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０２１，３８５（３）：２３９－５０．

［８］　ＤｅｙＡ，ＣｈｏｚｈａｖｅｌＲａｊａｎａｔｈａｎＴＭ，ＣｈａｎｄｒａＨ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏ

ｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＤＮＡｖａｃｃｉｎｅｃａｎｄｉｄａｔｅ，ＺｙＣｏＶＤａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ

ＣｏＶ２ｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０２１，３９（３０）：４１０８－１６．

［９］　ＴａｙＭＺ，ＰｏｈＣＭ，ＲéｎｉａＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｔｒｉｎｉｔｙｏｆＣＯＶＩＤ１９：Ｉｍ

ｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，

２０２０，２０（６）：３６３－７４．

［１０］ＬｉＦ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｓｐｉｋｅｐｒｏ

ｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＶｉｒｏｌ，２０１６，３（１）：２３７－６１．

３．５　ＤＮＡ疫苗　ＤＮＡ疫苗是病毒抗原基因通过质粒导入

到人体细胞中，使抗原基因在人体细胞中表达产生抗原，从

而激发人体的免疫反应，获得长期的体液和细胞免疫。ＤＮＡ

疫苗具有针对新兴病原体快速生产的优势。与传统的蛋白

质／肽或全病毒疫苗不同，ＤＮＡ疫苗提供了最低的生物安全

要求、更高的疫苗稳定性和更低的冷链要求，储存方便、生产

成本低、容易大量生产。由于核糖核酸酶的普遍存在和结构

差异，与ｍＲＮＡ相比，ＤＮＡ的半衰期更长。缺点是会增加外

源基因整合到人染色体上的风险；可能会刺激机体产生与自

身免疫病相关的抗ＤＮＡ抗体，从而导致如系统性红斑狼疮、

类风湿关节炎、多发硬化病等自身免疫病发生。与ｍＲＮＡ相

比，ＤＮＡ仍然需要进入细胞核进行转录，可能会导致宿主基

因组的整合和突变。ＤＮＡ疫苗需要多次接种或使用促进增

强免疫反应的佐剂才能引发适当的免疫反应。转基因表达

后，抗原呈递细胞通过呈递抗原肽来活化Ｔ细胞，以启动体

液和细胞免疫。表达ＳＡＲＳＣｏＶ２Ｓ蛋白的ＤＮＡ疫苗可在小

＋

鼠和豚鼠体内产生中和抗体和抗原特异性ＣＤ８Ｔ细胞，两

３２］

ＡＲＳＣｏＶ２感染

［

。次重复注射可成功保护恒河猴免受Ｓ

发表在《Ｎａｔｕｒｅ》上的一项研究表明，印度批准的ＤＮＡ疫

ＺｙＣｏＶＤ”，在２０２１年９月于印度使用。ＺｙＣｏＶＤ由苗———“

印度制药公司ＺｙｄｕｓＣａｄｉｌａ开发，是全球首款无针ＤＮＡ新冠

疫苗，是采用一个无针装置压在皮肤上，产生一股细微的高

压液体流，刺穿表面，无需注射即可“进”入皮肤，比注射带来

更少的痛苦，可以显著减少副作用。印度药品监管机构批准

针对１２岁及以上人群接种。经２８万人群的调查研究，Ｚｙ

ＣｏＶＤ有效性达６７％，甚至可预防Ｄｅｌｔａ变异株。ＺｙＣｏＶＤ

含有质粒的环状ＤＮＡ链，编码ＳＡＲＳＣｏＶ２的Ｓ蛋白及启动

ＲＮＡ，然后进子序列。一旦质粒进入细胞核，就会转化为ｍ

入细胞质，表达Ｓ蛋白。目前全球还有１２种针对ＳＡＲＳＣｏＶ

２的ＤＮＡ疫苗正在进行临床试验。有的ＤＮＡ疫苗处于早期

试验阶段，如韩国生物技术公司ＧｅｎｅＯｎｅＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ和泰国

ｉｏＮｅｔ研发的疫苗。有的已经进入后期试验阶段，如日公司Ｂ

８］

本ＡｎＧｅｓ公司和美国Ｉｎｏｖｉｏ制药公司开发的疫苗

［

。

４　总结与展望

　　总之，抗击ＣＯＶＩＤ１９是一个全球性的临床和社会挑战。

ＣＯＶＩＤ１９独特的病理和流行病学性质需要全球更大的努力

和资源投入，特别是在开发有效和安全的疫苗方面，全球的

医药企业和研究者以前所未有的速度进行合作研究和临床

试验，保证了ＣＯＶＩＤ１９疫苗的及时、全球供应。理想的疫苗

应该由一个或多个抗原、佐剂和一个能有效对抗目标感染、

对广泛人群安全并能够诱导长期免疫的递送系统组成。高

效、安全的ＣＯＶＩＤ１９疫苗需要对ＳＡＲＳＣｏＶ２产生一定的体

液免疫和细胞免疫，并将细胞因子风暴等降至最低，特别是

针对不断出现的ＳＡＲＳＣｏＶ２变异株，需要对合适的抗原、配

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·６１６·

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｐｒ；３９（４）

１９ｖａｃｃｉｎｅ：Ａｄｏｓｅｅｓｃａｌａｔｉｏｎ，ｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｎｏｎｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｆｉｒｓｔ

ｉｎｈｕｍａｎｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０２０，３９５（１０２４０）：１８４５－５４．

［２３］ＦｏｌｅｇａｔｔｉＰＭ，ＥｗｅｒＫＪ，ＡｌｅｙＰＫ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅ

ｎｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅＣｈＡｄＯｘ１ｎＣｏＶ１９ｖａｃｃｉｎｅａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳＣｏＶ２：Ａ

，ｓｉｎｇｌｅｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｐｏｒｔｏｆａｐｈａｓｅ１／２

ｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０２０，３９６（１０２４９）：４６７－７８．

［２４］ＳａｄｏｆｆＪ，ＬｅＧａｒｓＭ，ＳｈｕｋａｒｅｖＧ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｉｍｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅ

１２ａｔｒｉａｌｏｆＡｄ２６．ＣＯＶ２．ＳＣｏｖｉｄ１９ｖａｃｃｉｎｅ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，

２０２１，３８４（１９）：１８２４－３５．

［２５］ＤａｉＬ，ＺｈｅｎｇＴ，ＸｕＫ，ｅｔａｌ．Ａｕｎｉｖｅｒｓａｌｄｅｓｉｇｎｏｆｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒ

ｕｓｖａｃｃｉｎｅｓａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ１９，ＭＥＲＳ，ａｎｄＳＡＲＳ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，

２０２０，１８２（３）：７２２－３３．

［２６］ＹａｎｇＳ，ＬｉＹ，ＤａｉＬ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｒｅ

ｃｏｍｂｉｎａｎｔｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔｄｉｍｅｒｉｃＲＢＤｂａｓｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｕｂｕｎｉｔｖａｃ

ｃｉｎｅ（ＺＦ２００１）ａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ１９ｉｎａｄｕｌｔｓ：Ｔｗｏｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，

ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ１ａｎｄ２ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ

ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０２１，２１（８）：１１０７－１９．

［２７］ＰｉｓｈｅｓｈａＮ，ＨａｒｍａｎｄＴＪ，ＲｏｔｈｌａｕｆＰＷ，ｅｔａｌ．ＡｃｌａｓｓＩＩＭＨＣ

ｔａｒｇｅｔｅｄｖａｃｃｉｎｅｅｌｉｃｉｔｓｉｍｍｕｎｉｔｙａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳＣｏＶ２ａｎｄｉｔｓｖａｒｉ

］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０２１，１１８（４４）：ａｎｔｓ［Ｊ

ｅ２１１６１４７１１８．

［２８］ＤｏｌｇｉｎＥ．ＨｏｗｐｒｏｔｅｉｎｂａｓｅｄＣＯＶＩＤｖａｃｃｉｎｅｓｃｏｕｌｄｃｈａｎｇｅｔｈｅ

ｐａｎｄｅｍｉｃ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０２１，５９９（７８８５）：３５９－６０．

［２９］ＸｕＫ，ＧａｏＰ，ＬｉｕＳ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｒｏｔｏｔｙｐｅＢｅｔａａｎｄＤｅｌｔａＯ

［Ｊ］．ｍｉｃｒｏｎｃｈｉｍｅｒｉｃＲＢＤｄｉｍｅｒｖａｃｃｉｎｅｓａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳＣｏＶ２

Ｃｅｌｌ，２０２２，１８５（１３）：２２６５－７８．

［３０］ＪａｃｋｓｏｎＬＡ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＥＪ，ＲｏｕｐｈａｅｌＮＧ，ｅｔａｌ．ＡｎｍＲＮＡ

ＶａｃｃｉｎｅａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳＣｏＶ２ＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙＲｅｐｏｒｔ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪ

Ｍｅｄ，２０２０，３８３（２０）：１９２０－３１．

［３１］ＣｏｌｌｉｅｒＡＹ，ＹｕＪ，ＭｃＭａｈａｎＫ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｉｍ

［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，ｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｅｌｉｃｉｔｅｄｂｙＣｏｖｉｄ１９ｖａｃｃｉｎｅｓ

２０２１，３８５（２１）：２０１０－２．

［３２］ＹｕＪ，ＴｏｓｔａｎｏｓｋｉＬＨ，ＰｅｔｅｒＬ，ｅｔａｌ．ＤＮＡｖａｃｃｉｎｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａ

ｇａｉｎｓｔＳＡＲＳＣｏＶ２ｉｎｒｈｅｓｕｓｍａｃａｑｕｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２０，３６９

（６５０５）：８０６－１１．

［１１］ＷａｌｌｓＡＣ，ＰａｒｋＹＪ，ＴｏｒｔｏｒｉｃｉＭＡ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，

ａｎｄａｎｔｉｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅＳＡＲＳＣｏＶ２ｓｐｉｋｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，

２０２０，１８１（２）：２８１－９２．

［１２］ＳａｍｐｓｏｎＡＴ，ＨｅｅｎｅｙＪ，ＣａｎｔｏｎｉＤ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅＣＯ

ＡＲＳＣｏＶ２）ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｗｉｔｈＳＡＲＳＣｏＶａｎｄＶＩＤ２０１９（Ｓ

ＭＥＲＳＣｏＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＶｉｒｏｌｏｇｙ，２０２０，１５（５）：３１７－

２３．

［１３］ＡｓｔｕｔｉＩ，Ｙｓｒａｆｉｌ．ＳｅｖｅｒｅＡｃｕｔｅＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｙｎｄｒｏｍｅＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２

（ＳＡＲＳＣｏＶ２）：Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｖｉｒａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅ

［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＳｙｎｄｒ，２０２０，１４（４）：４０７－１２．

［１４］ＣｈｕｎｇＪＹ，ＴｈｏｎｅＭＮ，ＫｗｏｎＹＪ．ＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｔｈｅｓｔａ

ｔｕｓａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｐｏｉｎｔｓｏｆｖｉｅｗ［Ｊ］．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖ

，２０２１，７０：１－２５．Ｒｅｖ

［１５］ＨｕａｎｇＣ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｆｅｃ

ｔｅｄｗｉｔｈ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｉｎＷｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，

２０２０，３９５（１０２２３）：４９７－５０６．

［１６］ＬｉｕＬ，ＷａｎｇＰ，ＮａｉｒＭＳ，ｅｔａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａ

ｇａｉｎｓｔｍｕｌｔｉｐｌｅｅｐｉｔｏｐｅｓｏｎＳＡＲＳＣｏＶ２ｓｐｉｋｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，

２０２０，５８４（７８２１）：４５０－６．

［１７］ＲａｖｉｃｈａｎｄｒａｎＳ，ＣｏｙｌｅＥＭ，ＫｌｅｎｏｗＬ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｙｓｉｇｎａｔｕｒｅ

［Ｊ］．ｉｎｄｕｃｅｄｂｙＳＡＲＳＣｏＶ２ｓｐｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓｉｎｒａｂｂｉｔｓ

ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０２０，１２（５５０）：ｅａｂｃ３５３９．

［１８］ＷｅｉｓｓｍａｎＤ，ＡｌａｍｅｈＭＧ，ｄｅＳｉｌｖａＴ，ｅｔａｌ．Ｄ６１４Ｇｓｐｉｋｅｍｕｔａ

ｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓＳＡＲＳＣｏＶ２ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．

ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ，２０２１，２９（１）：２３－３１．ｅ４．

［１９］ＡｍａｎａｔＦ，ＫｒａｍｍｅｒＦ．ＳＡＲＳＣｏＶ２Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ｓｔａｔｕｓｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．

Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０２０，５２（４）：５８３－９．

［２０］ＧｒｉｆｏｎｉＡ，ＷｅｉｓｋｏｐｆＤ，ＲａｍｉｒｅｚＳＩ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｓｏｆＴｃｅｌｌｒｅ

ｓｐｏｎｓｅｓｔｏＳＡＲＳＣｏＶ２ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｉｎｈｕｍａｎｓｗｉｔｈＣＯＶＩＤ１９ｄｉｓ

ｅａｓｅａｎｄｕｎｅｘｐｏｓｅｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２０，１８１（７）：１４８９－

５０１．

［２１］ＧａｏＱ，ＢａｏＬ，ＭａｏＨ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｖａｃ

Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２０，３６９（６４９９）：ｃｉｎｅｃａｎｄｉｄａｔｅｆｏｒＳＡＲＳＣｏＶ２［

７７－８１．

［２２］ＺｈｕＦＣ，ＬｉＹＨ，ＧｕａｎＸＨ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄｉｍ

ｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｔｙｐｅ５ｖｅｃｔｏｒｅｄＣＯＶＩＤ

ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ＺＨＡＮＧＬｉｎｇｌｉｎｇ

（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＩｍｍｕｎｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，

ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＡｎｈｕｉＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｅｎｔｒｅｏｆＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＩｍｍｕｎｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ　２３００３２，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２

（ＳＡＲＳＣＯＶ２）ｈａｓｓｐｒｅａｄｔｏｍｏｒｅｔｈａｎ２２０ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ，ｉｎｃｌｕ

ｄｉｎｇＣｈｉｎａ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｖｉｒａｌｍｏｌｅｃｕ

ｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＳＡＲＳＣＯＶ２，ｖａｒｉｏｕｓｐｒｅｖｅｎ

ｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｎｓｆｏｒｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９

（ＣＯＶＩＤ１９）ａｒｅｂｅｉｎｇａｃｔｉｖｅｌｙｅｘｐｌｏｒｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍ

ｐａｎｉｅｓａｎｄｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｉｎｍａｎｙｃｏｕｎｔｒｉｅｓｏｒ

ｒｅｇｉｏｎｓａｒｅａｌｓｏａｃｔｉｖｅｌｙｅｎｇａｇｅｄｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐ

ｍｅｎｔｏｆＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｓ．Ｍｏｒｅｔｈａｎ３００ＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅ

ｃａｎｄｉｄａｔｅｓａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙｕｎｄｅｒｓｔｕｄｙｇｌｏｂａｌｌｙ，ａｎｄｍｏｒｅｔｈａｎ１０

ｈａｖｅｅｎｔｅｒｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｒａｒｅａｕｔｈｏｒｉｚｅｄｆｏｒｅｍｅｒ

ｇｅｎｃｙｕｓｅ．ＦｉｖｅＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｓｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｕｓｅ

ｉｎＣｈｉｎａ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｒｅｅｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｖａｃｃｉｎｅｓ，ｏｎｅｔｙｐｅ５ａｄｅ

ｎｏｖｉｒｕｓｖｅｃｔｏｒｖａｃｃｉｎｅａｎｄｏｎｅｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｖａｃｃｉｎｅ

（ｆｒｏｍＣＨＯｃｅｌｌ）．ＴｈｅＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＯｘｆｏｒｄ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／ＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａａｎｄＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎａｒｅａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ

ｖｅｃｔｏｒｖａｃｃｉｎｅｓ．ＥｍｅｒｇｅｎｃｙｌｉｃｅｎｓｉｎｇｏｆｍＲＮＡｖａｃｃｉｎｅｓｄｅｖｅｌ

ｏｐｅｄｂｙＰｆｉｚｅｒａｎｄＢｉｏＮＴｅｃｈ，ａｎｄｍＲＮＡｖａｃｃｉｎｅｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙ

ＭｏｄｅｒｎａａｌｓｏｏｆｆｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｓｐｅｃｔｓｆｏｒＣＯＶＩＤ１９ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ

ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ

ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅｓ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＳＡＲＳＣＯＶ２；ＣＯＶＩＤ１９；ＣＯＶＩＤ１９ｖａｃｃｉｎｅ；

ｖａｃｃｉｎｅ；ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

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