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单池药物溶出仿生系统考察卡马西平组合微丸的溶出特征

罗配;孙精通;王爱潮;秦璐;庞晓晨;郭丽丽;何新;刘志东

【摘 要】目的:动态考察卡马西平组合微丸溶出特征.方法:采用Single cell-DDASS

法,连续、动态地模拟组合微丸从胃移行至肠道崩解、释放,以模拟药物在人体中的

溶出过程.联合使用高效液相色谱法测定药物含量随时间的变化情况.采用动力学方

程拟合药物在体外的释放行为,根据拟合优度判定拟合情况.结果:卡马西平组合微丸

累积释放最优拟合方程为一级释放动力学方程.ln(1-0.01Q)=-0.022 9t+0.552 1

(r=0.989 6).释放机制为溶蚀机制.其释放度曲线拥有两个峰.峰谷波动小,释放时间

延长.结论:卡马西平组合微丸具有一定的缓释效果.

【期刊名称】《天津医科大学学报》

【年(卷),期】2015(021)001

【总页数】4页(P80-83)

【关键词】卡马西平;单池药物溶出/吸收仿生系统;高效液相色谱;溶出度;药物评价

【作 者】罗配;孙精通;王爱潮;秦璐;庞晓晨;郭丽丽;何新;刘志东

【作者单位】天津市现代中药重点实验室制剂室-省部共建国家重点实验室培育基

地,天津300193;现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心,天津300193;天津

中医药大学附属保康医院,天津300193;天津市现代中药重点实验室制剂室-省部共

建国家重点实验室培育基地,天津300193;现代中药发现与制剂技术教育部工程研

究中心,天津300193;天津市现代中药重点实验室制剂室-省部共建国家重点实验室

培育基地,天津300193;现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心,天津

300193;天津市现代中药重点实验室制剂室-省部共建国家重点实验室培育基地,天

津300193;现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心,天津300193;天津市现

代中药重点实验室制剂室-省部共建国家重点实验室培育基地,天津300193;现代中

药发现与制剂技术教育部工程研究中心,天津300193;天津中医药大学中药学院,天

津300193;天津市现代中药重点实验室制剂室-省部共建国家重点实验室培育基地,

天津300193;现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心,天津300193

【正文语种】中 文

【中图分类】R9

单池药物溶出/吸收仿生系统（single cell-DDASS），通过不断被研究改进，成功

评价了一系列的药物吸收释放规律，受到国内外广泛关注[1-3]。该系统不但可以

连续模拟人体生理状态下胃肠道变化而且能够动态模拟肠溶制剂从胃移行至肠道崩

解释放，继而在肠道跨膜吸收的过程。有研究结果显示在Single cell-DDASS法

中累积释放度与比格犬体内吸收百分数之间的相关性明显优于《中国药典》溶出法

释放百分数与比格犬体内吸收百分数的相关性[4]。本研究利用该系统优势评价卡

马西平组合微丸（the combined pellets of carbamazepine，CPC）的溶出特征。

1.1 仪器与材料

1.1.1 仪器 单池药物溶出/吸收仿生系统（天津中医药大学）；Agilent1200液相

色谱仪﹙Agilent，美国﹚；Milli-Q超纯水系统（Millipore，美国）；AX205电

子天平（METTLER TOLEDO，瑞士）；JA2103N ELECTRONICBALANCE电子

天平（上海民桥精密科学仪器有限公司）；PB-01PH计（Sartorious，北京）等。

1.1.2 材料 卡马西平组合微丸（自制，合格）；卡马西平标准品（中国食品药品检

定研究院，批号100142-201105）；甲醇（天津康科德科技有限公司，色谱纯，

批号20140428）。磷酸（天津市光复精细化工研究所，色谱纯，批号20140314）

等。

1.2 溶出介质配制方法 （1）介质1：称取NaCl、Na2HPO4、D-glucose、

CaCl2等适量，溶于水中。以0.1 mol/L的HCl调节pH为2.30±0.05。（2）介

质2：称取NaCl、Na2HPO4、D-glucose、CaCl2等适量，溶于水中。以

2.0mol/L的Tris溶液调节pH为6.80±0.05。（3）pH调节液：称取KCl、

KH2PO4、NaCl、Na2HPO4等适量，溶于水中。以2.0mol/L的Tris溶液调节

pH为6.80±0.05。

1.3 色谱分析方法

1.3.1 色谱条件 色谱柱为DiamonsilC18（200mm× 4.6mm，5μm），流动相：

甲醇∶0.05%磷酸水（60∶40，V/V），流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长：

285 nm，进样量：20μL。

1.3.2 供试品溶液制备 前130min，取样经0.45微孔滤膜，用去离子水稀释10倍，

待测；后60min，取样过0.45微孔滤膜，待测。

1.3.3 标准品溶液制备 精密称取卡马西平标准品2mg置于25mL量瓶中，甲醇溶

解至刻度，摇匀，作为母液。精密量取母液5mL置于50mL量瓶中，甲醇定容，

即可。

1.3.4 专属性 将空白辅料代替组合微丸加入溶出系统，从系统中随机取样，经

0.45微孔滤膜法过滤，待测。取卡马西平标准品溶液，待测。

1.3.5 标准曲线的绘制 精密称取卡马西平标准品2mg，用甲醇配制/稀释成浓度为

29.28、14.64、7.32、3.66、2.01、1.83μg/mL的标准溶液。高效液相色谱分别

进样，记录其峰面积。用峰面积与浓度进行线性回归。

1.4 Single cell-DDASS法释放度实验

1.4.1 释放度实验 CPC投药总量为8.5mg（总含药5mg），平行3次试验。整个

系统见图1，37℃保温。溶出介质1、2与pH调节液模拟人体胃液、肠液，流速

均设为0.5mL/min。药物溶解室开始时通入介质1，30min后更换为介质2；不

连通药物溶解室的管道实验过程中一直通入pH调节液。使用样品程控自动收集器

收集样品。每10min取一个点，测定其含量。

1.4.2 释放度与累积释放度 释放度，是指单位时间内（10min）制剂所释放的药物

含量所占总投药量的百分率。由于本实验是将介质缓慢置换出来，即认为每

10min所测得的样品含量为该10min药物溶解室中药物释放的量。t时的累积释

放度，是指制剂从0到t时，所释放出来的总药物含量占总投药量的百分率。

1.4.3 释放模型的拟合 计算不同时刻药物释放度和累积释放度，绘制释放度曲线和

累积释放度曲线，用SPASS软件拟合累积释放度-时间的释药方程，考察其拟合方

程及拟合优度。不同释药方程如下：

零级释放动力学方程：Q=bt+a

一级释放动力学方程：ln（1-0.01Q）=bt+a

Weibull方程：ln[-ln（1-0.01Q）]=blnt+a

Higuchi方程：Q=b t1/2+a

Ritger-Peppas方程：lnQ=blnt+a

其中Q为累积释放度（%），t为时间（min），a、b为常数。

2.1 色谱分析方法的结果

2.1.1 专属性 专属性实验结果见图2～4，可以看出：在本实验条件下，介质、系

统和空白辅料对卡马西平的测定均无干扰，方法的专一性良好。

2.1.2 标准曲线 卡马西平标准品系列浓度C与其峰面积A比值的线性回归方程为

A=66.159 C+ 14.123（r=0.999 8）。结果表明，卡马西平在1.83～

14.64μg/mL范围内线性关系良好，见图5。

2.2 释放度与累积释放度 见图6、7。

CPC由速释微丸、缓释微丸和肠溶微丸组成。本研究在第30min时，CPC释放度

曲线出现拐点，提示速释颗粒微丸中药物基本释放完全，而此时累积释放度为

24.8%，如图7。缓释微丸占总含药量的40%左右，其释药时间可维持较长时间。

60min左右CPC中肠溶微丸开始释放，如图6，于80min左右CPC释放度又达

峰值，吸收入血后可维持一段时间一定范围内的血药浓度。此外，整观CPC释放

度曲线的两个峰，峰谷波动小，见图6，提示该组合微丸有一定的缓释效果。

2.3 累积释放度拟合结果 见表1。

如表1所示，CPC整个体外释放度最优拟合方程是一级动力学方程。Weibull方

程形状参数b= 0.785（b＜1），表明其溶出曲线非指数型曲线也非S形曲线。

CPC中每个单元均为球形，而Ritger-Peppas方程幂指数n为0.971 5（n＞

0.85），表明CPC的释放机制为溶蚀机制。

3 讨论

累积释放度常作为药物的释放评价指标[5-6]，方法快捷简便，可以直观读出药物

释放是否完全，可拟合释放动力学方程等，但释放度能够直观地评价出某个时间点

或者较小的时间段药物释放行为。本研究采用了释放度和累积释放度两种评价指标。

CPC释放度曲线出现双峰现象，是因为该组合微丸是由速释、缓释、肠溶三部分

微丸组合。其中速释微丸未包衣膜，其在接触溶出介质后迅速释放，使释放度迅速

上升；缓释微丸包衣膜为尤特奇RL30D，该包衣膜在pH1-8介质中溶胀形成

0.1～0.6μm释药孔道，使药物缓慢持续释放；肠溶微丸包衣膜为尤特奇L100，

该包衣膜在大于pH6.0的介质中开始溶解。本研究在60min时介质pH达到肠溶

包衣膜溶解条件[7]，故在60min前，速释微丸迅速释放（30min左右释放完全，

达峰），缓释微丸缓慢持续释放，而肠溶微丸不释放，使释放度出现峰值。在

60min后，肠溶微丸开始释放，缓释微丸可能未释放完全而继续释放，使释放度

在60min后呈上升趋势，在80min时达另外一个峰值。此外，有研究显示经过制

剂手段可使血药浓度时间曲线出现双峰现象[8]。在该组合微丸中，缓释微丸使血

药浓度不低于治疗剂量，而速释、肠溶微丸或使血药浓度迅速达到稳态血药浓度，

或延长药物作用时间，三者共同作用，可以使制剂具有良好的缓释效果。

口服药物只有释放/溶出后，才能被吸收入血，所以药物的释放溶出至关重要。卡

马西平是一种高效和低毒的广谱抗癫痫药物，是治疗部分性发作尤其是复杂部分性

发作的首选药，对全身性强直-阵挛发作也有良好疗效[9-12]。其主要机制是阻滞

电压依赖性钠通道，降低神经元迅速发动动作电位的能力[13-14]。因该药物有效

血药浓度范围是4～12μg/mL，疗效指数小，安全度较低，其不良反应的个体差

异大[15-16]。研究显示，卡马西平蛋白结合率较高，采用连续血液灌流串联血液

透析治疗卡马西平中毒患者，效果显著[17-20]。但把剂量控制在治疗范围内，提

高用药的安全性更为重要。本研究的制剂具有一定的缓释效果。而至于该组合的微

丸经过体内吸收代谢是否真具有缓释效果，缓释效果如何，以及是否出现血药浓度

过大而出现中毒现象，还需进一步的体内药代动力学等研究。

（感谢谷升盼同学及其实验组对本研究的帮助）

【相关文献】

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