2024年4月16日发(作者：)

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中国综合临床２０１６年７月第３２卷第７期　ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ２０１６，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．７

·综述·

高级别胶质瘤诊断及治疗进展

赵思任　综述　李仙锋　审校

　　【摘要】　系统回顾对原发性高级别脑胶质瘤患者进行的标准治疗，并讨论有效的新的治疗方法。

手术、放疗、化疗是治疗高级别胶质瘤的主要方法，分子标记是补充临床预后因素某些情况下能够指导

治疗决策。快速发展的技术可使用分子数据提高我们对这种疾病发病机制和增殖的认识。有效地验证

预后生物标志物和识别肿瘤，可提高疗效。

　　【关键词】　脑胶质瘤；　诊断；　预后因素；　治疗

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ⁃ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ　　ＺｈａｏＳｉｒｅｎ，ＬｉＸｉａｎｆｅｎｇ.Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５００８６，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ

ｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｒｅｔｈｅｍａｉｎｍｅｔｈｏｄｓ

ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ⁃ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｓｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｕｎｄｅｒｃｅｒｔａｉｎ

ｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓｂｅａｂｌｅｔｏｇｕｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｃｉｓｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｕｓｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｄａｔａ

ｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｖａｌｉｄａｔｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ

ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｍａｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ．

　　【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｇｌｉｏｍａ；　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ；　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

　　胶质瘤是中枢神经系统最常见和致命的肿瘤其５年存

活率＜５％

［１］

，跟据ＷＨＯ分级系统，胶质瘤分为ＷＨＯⅠ～Ⅳ

级。Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，肿瘤生长缓慢通过手术等预

后较好。高级别胶质瘤的为Ⅲ级（间变性星形细胞瘤）和Ⅳ

级（胶质母细胞瘤）。胶质瘤已知的风险因素是暴露于高剂

１４～１６个月，不同组织学三级胶质瘤的中位生存期各不相

年

［３］

。临床预后因素包括年龄、在ＫＰＳ评分量表的得分和

放疗以及基因治疗和免疫治疗等。分子生物标记物能够补

充诊断和提示预后。异柠檬酸脱氢酶１或２（ＩＤＨ１或

ＩＤＨ２），该酶的基因突变７０％以上被发现在Ⅲ级间变性星形

细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤。胶质瘤亚型分类的计划

已被提出其能够提示出肿瘤间异质性

［４］

。不过研究未能确

定不同亚型的反应结果，间变少突胶质瘤１Ｐ１９Ｑ杂合性缺失

患者放疗联合甲基苄肼、洛莫司汀化疗与单一放疗相比生存

期延长两倍。

一、诊断

胶质瘤的位置，快速生长和相关水肿是原发性脑肿瘤的

症状和体征的主要原因。快速生长肿瘤有明显的脑水肿颅

内压力增高表现（如头痛、恶心、呕吐、性格和意识改变等）及

神经功能异常（如癫痫、运动和／或感觉障碍等）。生长缓慢

的肿瘤在行为或认知上产生微妙变化。初步诊断原发性脑

　　ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８⁃６３１５．２０１６．０７．０２８

瘤影像学检查包括ＣＴ或ＭＲＩ，磁共振波谱图（ＭＲＳ）、单光子

发射断层显影（ＳＰＥＣＴ）有助于区别肿瘤复发与放射性坏死。

ＭＲＳ有助于高级别胶质瘤诊断患者是否有最佳的手术指征。

最终，需肿瘤切除或活检获取肿瘤标本并明确病理学诊断。

二、高级别胶质瘤的治疗

高级别胶质瘤的治疗的主要原则为：最大范围安全的手

术切除、放疗和化疗为主的综合治疗。Ⅲ级星形细胞瘤的最

佳治疗方法尚不明确。对于所有的复发胶质瘤，只有极少数

的治疗方案其治疗模式有很大的不同。

１．支持疗法：皮质类固醇激素，如可减轻术中水肿，减少

量电离辐射中

［２］

。胶质母细胞瘤患者的中位总生存期约

同：对于间变性星形细胞瘤３～５年而少突胶质细胞瘤１５

组织病理学类型。目前治疗胶质瘤的方法包括手术、化疗、

神经功能障碍。术后尽早停用类固醇以减少长期使用引起

的副作用。癫痫发作者应使用抗癫痫药物，如左乙拉西坦、

丙戊酸钠和拉莫三嗪片。无癫痫病史者不需预防性使用抗

癫痫药，虽然癫痫发作率在胶质母细胞瘤中接近８０％。由于

胶质母细胞瘤患者血液呈高凝状态和因疾病导致相关神经

功能缺损引起下肢运动障碍以及脱水、类固醇的使用等因

素，导致发生深静脉血栓形成的的风险增高。不推荐预防性

使用抗凝剂，但对于原发性胶质母细胞瘤患者应有深静脉血

栓形成和肺栓塞阈值的评估。已证实深静脉血栓形成或肺

栓塞患者，如无抗凝治疗的禁忌证，优先选用低分子量肝素

相对于口服华法林，因为其半衰期较短易于可逆，其不良反

应主要是血小板减少和出血。

２．手术治疗：最大范围安全切除肿瘤是手术基本原则。

通过增强ＭＲＩ评估残余肿瘤的最佳时间是在术后４８ｈ内进

行。手术可迅速减轻占位效应和改善神经系统症状。病理

学诊断为准确的组织学诊断和提供治疗计划；也可以使用基

因组检测与分子生物标记评价预后（ＩＤＨ突变，ＭＧＭＴ启动

　　作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科

中国综合临床２０１６年７月第３２卷第７期　ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ２０１６，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．７

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子甲基化，１ｐ１９ｑ杂合性缺失）。肿瘤全切除或次全切有重

要的预后意义，肿瘤较大范围切除的整体存活率较长

［５⁃６］

。

使用荧光标记物５⁃氨基乙酰丙酸在蓝光下手术可提高总切

除率和无进展生存期

［７］

。当最大切除术不可行时如大脑功

应取得标本进行病理诊断与分子生物学评价。脑胶质瘤弥

漫浸润性生长的生物学特性决定了单纯手术无法达到疾病

的根治

［８］

。无强化肿瘤在ＭＲＩＴ２Ｗ和ＦＬＡＩＲ有助于评估残

余肿瘤体积，以及定位靶向放射治疗的靶点

［９］

。

３．放射治疗：是原发性脑肿瘤重要和有效的治疗方法。

究。间变性少突胶质细胞肿瘤无１ｐ１９ｑ缺失的在ＩＤＨ１或

ＩＤＨ２突变通过放疗联合ＰＣＶ化疗方案可明显获益

［１９］

。星

形胶质细胞肿瘤患者无１ｐ１９ｑ杂合性缺失者应该接受术后

放疗。

发的位置、ＫＰＳ评分及治效等。当复发肿瘤产生急性占位效

应或影像学提示肿瘤性质改变时、患者一般状态良好，推荐

外科手术治疗。没有前瞻性数据证明重复手术对于整体存

活率有积极影响。

复发性胶质母细胞瘤需重新评估替莫唑胺ＴＭＺ的用量

５．复发性胶质瘤：复发性胶质瘤取决于多种因素，如复

１ｐ１９ｑ杂合性缺失的Ⅲ级胶质瘤的最佳治疗较少有研

能区或脑干、优势半球弥漫浸润性生长、病灶侵及双侧半球，

采用常规分割（１．８～２．０Ｇｙ／次，５次／周）的６～１０ＭＶＸ线

外照射。肿瘤靶体积（ＧＴＶ）为术后ＭＲＩＴ１增强图像显示的

残留肿瘤和／或术腔ＧＴＶ，临床靶体积（ＣＴＶ１）为ＧＴＶ外扩２

１４

ｃｍ，

Ｇｙ。

剂量为

标准胶质母细胞瘤照射剂量为

４６～５０Ｇｙ。ＣＴＶ２为ＧＴＶ外扩

６０

１

Ｇｙ。

ｃｍ，

放射治疗同

剂量为１０～

时服用ＴＭＺ能够改善胶质母细胞瘤患者预后

［１０］

并随后行６

个疗程的ＴＭＺ辅助化疗。老年或性能较差患者可使用分割

方案（４０Ｇｙ）

［１１］

疗对于≥７０岁老年患者

。总放射治疗剂量

［１２］

（５０Ｇｙ）优于单独支持治

为主要的辅助治疗，不建议常规放疗

。对＜３岁的低龄患儿

［１３］

，化疗通常

分。

４．

。

ＴＭＺ

化学疗法

是现在胶质母细胞瘤治疗的标准药物

：是高级别胶质瘤治疗的一个重要组成部

。放疗联合

替莫唑胺（ＴＭＺ）组中位生存时间为１４．６个月，２年生存率

２６．

１０．

５％；

３７％

４％；

单纯放疗组中位生存时间为

［１４］

放疗加ＴＭＺ组与单纯放疗

１２．

相比

１

死

个月

亡

，２

危险

年生存率

性降低

后，４６％

。

的中位总存活

研究表明肿瘤有

２年

［１０］

ＭＧＭＴ

。ＭＧＭＴ

启动子甲基化有更好的预

间的辅助ＴＭＺ（２１ｄ和每月５ｄ）没有改善在中位总生存期较

的预后意义证明长时

标准剂量

［３］

由于老年患者胶质母细胞瘤患者的总体预后较差

。

，对于

于

＞６５

ＴＭＺ

岁的可进行化疗和放疗

的治疗，因此可根据

。

ＭＧＭＴ

ＭＧＭＴ

功能状态可选择单独化

甲基化明显提示受益

疗患者生存程度将显著改善，对于ＭＧＭＴ非甲基化的可放化

疗联合治疗。贝伐单抗是一种重组人源性ＩｇＧ１单克隆抗

体，能够特异性地与ＶＥＧＦ结合，减弱或阻止ＶＥＧＦ与血管

内皮细胞表面的ＶＥＧＦ受体结合，阻断ＶＥＧＦ受体介导的下

游信号转导通路。两项最新完成的大宗随机Ⅲ期临床试验

评价了添加贝伐单抗的疗效经放疗和ＴＭＺ化疗后。证实贝

伐单抗在总生存期方面与新诊断的胶质母细胞瘤患者标准

治疗组相比无进展生存期无明显延长

［１５］

在标准治疗Ⅲ级间变性胶质瘤依赖于

。

１ｐ１９ｑ杂合性的

缺失，其主要限于肿瘤间变少突胶质细胞组织学检查。对于

１ｐ１９ｑ

型国际第

杂合性缺失的胶质瘤治疗应包括放疗和化疗

Ⅲ阶段间变性少突胶质细胞瘤患者的临床试验支

。两个大

持这种方法，在其中甲基苄肼

＋

洛莫司汀

＋

长春新碱（ＰＣＶ）

化疗方案辅助放疗可使无进展和１ｐ１９ｑ杂合性缺失的肿瘤

患者整体生存期显著延长

［１６⁃１７］

已代替ＰＣＶ，但其疗效尚需进一步观察

。易于给药和临床反馈

［１８］

。

ＴＭＺ

标准和用药的疗程。加拿大ＲＥＳＣＵＥ临床数据研究支持密

集服用ＴＭＺ，如患者规律服用ＴＭＺ２个月。然而，在６例

ＴＭＺ

其替代药物无明显获益

周期治疗期间病情恶化

［２０］

本质。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体

。

，

高度血管化是胶质母细胞瘤的

标准剂量的ＴＭＺ治疗失败时

，

２００９

母细胞瘤的治疗

年获美国食品药品管理局

。此批准是基于美国进行的两个独立研究

（ＦＤＡ）批准用于复发脑胶质

的结果，贝伐单抗单药治疗复发高级别脑胶质瘤患者，与复

发后化疗比较，中位生存期（４～１５个月）改善不明显，但患者

６

善

个月

［２１］

ＰＦＳ（无进展生存期）（８％～

抗与单药司莫司汀

。最近的数据从随机

３６％）有延长，缓解率有改

（ＣＣＮＵ）

ＥＯＲＴＣ

相比能改善整体生存率

的试验表明，联合贝伐单

。

三、预后因素

床因素

１．

。

临床预后因素

对于星形胶质细肿瘤

：传统上高级别胶质瘤的预后仅基于临

，肿瘤的切除范围（即基于术

后ＭＲＩ），肿瘤分级较低，较年轻（＜５０岁）和好的ＫＰＳ评分

量表得分都是良好的预后因素。对少突胶质细胞瘤，Ｐｉｇｎａｔｔｉ

等认为患者年龄＞４０岁、肿瘤直径＞６ｃｍ，肿瘤越过中线和手

术前神经功能缺失、影响手术切除范围预后不良

［２２］

。

基转移酶

２．分子生物标志物预后因素

（ＭＧＭＴ）是一种ＤＮＡ修复蛋白逆转诱导烷化剂如

：Ｏ⁃６甲基鸟嘌呤⁃ＤＮＡ甲

ＴＭＺ

潜在

的损害

的肿瘤

。

细

ＭＧＭＴ

胞更易

基因启动子的甲基化可使其表达下调

被烷化。在回顾性分析中观察到

，

ＭＧＭＴ

明显延长

启动子甲基化的患者接受放射治疗和

［１０］

志物，ＩＤＨ１突变者比野生型预后好

。ＩＤＨ突变是胶质母细胞瘤较为理想的预后标

ＴＭＺ化疗生存

。间变性少突胶质细胞

瘤，染色体杂合性缺失（１ｐ１９ｑ）已经成为增加生存率预后指

标和预测化疗疗效指标。在ＥＯＲＴＣ和ＲＴＯＧ的研究中，患

者间变少突胶质细胞隐匿１ｐ１９ｑ缺失放化疗联合治疗相比

单独放射治疗其中位生存期增加一倍。胶质瘤中无１ｐ１９ｑ

杂合缺失的患者联合治疗其生存无明显延长

［１６⁃１７］

通过癌症和肿瘤基因图谱计划详细分析发现基因编码

。

序列最常见的改变以３个通路为主：（１）受体酪氨酸激酶

（ＲＴＫ）

母细胞瘤的改变

和丝裂原活化蛋白激酶

）；（２）Ｐ５３肿瘤抑制因子通路

（ＭＡＰＫ）信号通路

（８６％

（９０％

胶质母

胶质

细胞瘤的改变）；（３）视网膜母细胞瘤蛋白肿瘤抑制因子通

路（７９％胶质母细胞瘤的改变）。原发性胶质母细胞瘤可见

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中国综合临床２０１６年７月第３２卷第７期　ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ２０１６，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．７

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ＲＴＫ的突变或扩增，ＲＴＫ信号通路为药物治疗十分有吸引力

的靶点。多种生长因子依赖ＲＴＫ进行信号转导，包括血小

板源性生长因子Ａ、表皮生长因子、ＶＥＧＦ、成纤维细胞生长

因子、肝细胞生长因子。视网膜母细胞瘤蛋白途径失调最常

见的是周期依赖蛋白依赖性蛋白激酶抑制基因（ＣＤＫＮ２Ａ）

位点上染色体９ｐ２１的缺失，其次是细胞周期依赖蛋白激酶４

（ＣＤＫ４）基因的扩增和过度表达。抑制这些信号节点的靶向

治疗是研究的热点，尽管现阶段临床数据分析认为效果不

佳。这可能是由于部分胶质瘤的分子异质性使治疗更加复

杂。在一项配对胶质瘤样本基因突变分析研究发现４３％的

样本中的ＴＰ５３基因、ＡＴＲＸ基因、ＳＷＩ／ＳＮＦ基因、丝氨酸／苏

［１０］

［１１］

［１２］

氨酸激酶基因在复发胶质瘤中未被检测到

［２３］

明从不断发展的基因组全景中确定诊断到复发的时间并制

。这些研究表

定靶向治疗存在很大的难度。

脑胶质瘤的靶向治疗虽已取得可喜的成绩，但胶质瘤的

发生、发展以及分子生物学机制复杂和多样，涉及多种免疫

分子、多个信号传导通路，影响靶向治疗的敏感性疗效欠佳，

所以应选用有协同作用的不同靶向药物并联合其他治疗方

法，并实施个体化治疗将有助于提高疗效和改善生存质量。

高级别胶质瘤是最具有挑战性的癌症，肿瘤的浸润性生

长、生长部位多变及复杂的生物学性等诸多因素影响治疗效

果。随着研究的不断深入，诊疗技术进展和完善，治疗胶质

瘤的全新的模式将会给患者带来希望。

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ａｎｄ

Ｃａｎｃｅｒ

ｓｕｒｖｉｖａｌ

Ｉｎｓｔ，１９９８，９０

ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ

Ｉｎｏ

ａｎａｐｌａｓｔｉｃ

Ｙ，ＢｅｔｅｎｓｋｙＲＡ，ＺｌａｔｅｓｃｕＭＣ，ｅｔａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆ

ａｔ

Ｌａｓｓｍａｎ

ｄｉａｇｎｏｓｉｓ

ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ：

［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔ

ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ

ＡＢ，Ｉｗａｍｏｔｏ

Ｃａｎｃｅｒ

ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ

ｓｔｕｄｙｏｆ

ＦＭ，

Ｒｅｓ，２００１，７（４）：８３９⁃８４５．

ｏｖｅｒ

Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ

１０００ａｄｕｌｔｓ

Ｔ，ｅｔ

ｗｉｔｈ

ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

ｄｏｉ：

ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ，２０１１，１３（６）：６４９⁃６５９．

ａｎａｐｌａｓｔｉｃ

Ｃａｉｒｎｃｒｏｓｓ

１０．１０９３

ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ，ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ，ａｎｄ

ＪＧ，

／ｎｅｕｏｎｃ

Ｗａｎｇ

／ｎｏｒ０４０．

Ｍ，ＪｅｎｋｉｎｓＲＢ，ｅｔａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍ

ｉｓ

７８３⁃７９０．

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ

ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ

ＩＤＨ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ｉｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ

Ｏｎｃｏｌ，２０１４，３２（

ｔｕｍｏｒｓ

８）：

Ｐｅｒｒｙ

ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ

ＪＲ，Ｒｉｚｅｋ

ｓｃｈｅｄｕｌｅ：

ｍａｌｉｇｎａｎｔ

Ｐ，Ｃａｓｈｍａｎ

２１５２⁃２１５７．

ｔｈｅ＂ｒｅｓｃｕｅ

ｇｌｉｏｍａ

＂ａｐｐｒｏａｃｈ

ｂｙ

Ｒ，ｅｔ

ｕｓｉｎｇ

ａｌ．Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎ

［Ｊ］．

ａ

Ｃａｎｃｅｒ，

ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ

２００８，

ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ

１１３（８）：

Ｆｒｉｅｄｍａｎ

ｉｎ

Ｏｎｃｏｌ，２００９，２７（２８）：４７３３⁃４７４０．

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ

ＨＳ，Ｐｒａｄｏｓ

ｄｏｉ：１０．１００２

ｗｉｔｈｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ

ＭＤ，Ｗｅｎ

／ｃｎｃｒ．２３８１３．

ｉｎ

ＰＹ，ｅｔ

ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ

ａｌ．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ

ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ

ａｌｏｎｅ

［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ａｎｄ

Ｐｉｇｎａｔｔｉ

ｓｕｒｖｉｖａｌ

Ｆ，ｖａｎｄｅｎＢｅｎｔＭ，ＣｕｒｒａｎＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｆｏｒ

Ｏｎｃｏｌ，２００２，２０（８）：２０７６⁃２０８４．

ｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｌｏｗ⁃ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｊｏｈｎｓｏｎ

ｏｒｉｇｉｎ

ＢＥ，ＭａｚｏｒＴ，ＨｏｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｓ

Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４３（６１６７）：１８９⁃１９３．

ａｎｄｔｈｅｒａｐｙ⁃ｄｒｉｖｅｎｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．

ｔｈｅ

（

（

收稿日期

本文编辑

：２０１６⁃０２⁃２０）

：苗丽娟）

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