2024年4月10日发(作者：)

刘婉梅等免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展第10期·1263·

doi：10.3969/.1000-484X.2022.10.021

免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究

进展

①

刘婉梅郄称心柳军（中国药科大学新药筛选中心，南京210009）

文献标志码A文章编号1000-484X（2022）10-1263-09中图分类号

［摘

R967

要］负性检查点调节因子（NCRs）可调节T细胞活化及免疫应答，在肿瘤和免疫性疾病中发挥重要作用。T细胞

激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）属于B7家族成员新型免疫检查点，在骨髓来源细胞中高表达，且可抑制T细胞

活化和增殖，在调节先天和适应性免疫应答中发挥重要作用，成为免疫治疗干预的潜在靶标。本文将对VISTA的结构、表达、

功能及其在疾病中的作用进行综述。

［关键词］免疫检查点；T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域；肿瘤免疫；自身免疫

RecentdevelopmentsofV-domainimmunoglobulinsuppressorofT-cell

activation（VISTA）

LIUWanmei，QIEChenxin，forNewDrugScreeningofChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing

210009，China

［Abstract］Negativecheckpointregulators（NCRs）canregulateTcellactivationandimmuneresponse，andplayanimportant

roleintumorsandimmunediseases.V-domainimmunoglobulinsuppressorofT-cellactivation（VISTA）isanewtypeofimmune

articlesummarizesstructure，expression，functionandroleofVISTAindiseases.

checkpointbelongingtoB7family，whoishighlyexpressedonmyeloidcellsandcanreducedTcellactivationandproliferation，which

playinganimportantroleinregulatinginnateandadaptiveimmuneresponses，

［Keywords］Immunecheckpoint；V-domainimmunoglobulinsuppressorofT-cellactivation；Tumorimmunity；Autoimmunity

免疫系统受共刺激信号分子和抑制性分子（即

免疫检查点）的双重调节。T细胞活化需要两个信

号，第一信号是抗原呈递细胞（antigenpresenting

（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）与T细胞受

生的免疫应答对抗原具有特异性。T细胞和APC上

的共刺激信号为T细胞活化的第二信号，刺激性检

查点促进初始T细胞激活及效应细胞、记忆和调节

性T细胞（regulatorycell，Treg）反应。抑制性检查点

限制了T细胞活化阈值，缩短了免疫应答持续时间，

并具有调节炎症和机体耐受等多种作用。

目前发现的抑制性检查点包括B7/CD28家族成

员细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlympho⁃

①本文受国家自然科学基金（81673443，81973361）资助。

E-mail：com。

［1］

cyteassociatedantigen4，CTLA-4）、程序性死亡受体

1/配体1（programmeddeath-1，PD-1）（/programmed

TIGIT和CD96、胞外核苷酸水解酶CD39和CD73和

cell，APC）通过抗原肽/主要组织相容性复合体

体（Tcellreceptor，TCR）相互作用提供的，确保所产

celldeath-ligand-1，PD-L1）、B7-H3（CD276）、B7-H4、

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族成员LAG-3、

TIM-3，可通过抑制T细胞激活或影响T细胞增殖影

响免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视作用，从而导致

免疫逃逸

［2-7］

。阻断这些抑制信号即可提高抗癌免

疫应答，最终消除肿瘤。针对CTLA-4（ipilimumab）、

PD-1（pembrolizumab和nivolumab）的抗体阻断共抑

取得了显著效果

［8-9］

。随着免疫检查点抑制剂

（immunocheckpointinhibitors，ICIs）的发现及其在癌

症治疗中的应用，肿瘤免疫治疗已成为继手术、放

疗、化疗后的第四大常规肿瘤治疗手段。

T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域

制受体与其配体相互作用已在多种抗肿瘤治疗中

作者简介：刘婉梅，女，在读硕士，主要从事免疫药理学方面的研究，

通信作者及指导教师：柳军，女，博士，教授，博士生导师，主要从事

免疫药理学方面的研究，E-mail：junliu@cpu.

。

（V-domainimmunoglobulinsuppressorofT-cellacti⁃

vation，VISTA）在髓细胞和T淋巴细胞上的组成性表

用相结合，使VISTA成为有前景的免疫治疗干预靶

达与其在调节先天和适应性免疫应答中的重要作

·1264·

中国免疫学杂志2022年第38卷

［10］

环）。MEHTA等

［12］

获得了1.85Å的VISTA胞外段

点。本文对VISTA的结构、功能以及免疫调节等进

行总结。

晶体，发现VISTA胞外段由10个β链和3个α螺旋

组成，包含在VISTA序列中发现的6个半胱氨酸残

基以及3个二硫键，其中包括1个连接β链B和F的

保守的二硫键（C22/C114），是Ig超家族蛋白的标志

性特征，另外2个二硫键分别连接残基C12/C146和

C51/C113，这在任何其他B7家族蛋白中均不存在。

C-C´环之间的蛋白片段包含21个形成延伸环的残

作用以及蛋白核心残基得以稳定。SLATER等

［14］

也

获得了1.9Å的VISTA胞外段晶体结构，发现VISTA

结构域比Pfam数据库V-setIg家族中其他已知的

IgV样结构域结构更大，主要原因除较长的C-C´环

外，还存在Hβ链，该链通过将其连接至A´链的二硫

键“钳制”至IgV样结构域，这在已知的IgV结构域中

不存在。同时，VISTA胞外段中组氨酸残基的数量

异常高，其中多数是高度保守的，且局部集中于分

子表面互补决定区（complementarity-determiningre⁃

gion，CDR）的近半部分，而构成FG环的组氨酸三联

体是最重要的。

基和4个α螺旋内的残基，通过环内的分子内相互

1VISTA结构

VISTA也叫B7-H5、SISP1、Gi24、Dies-1、PD-1H

和DD1α，由Visr基因（RIKENcDNA4632428N05）

编码。鼠Visr基因具有930个碱基对，可翻译为具

有309个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白，包括130个氨基

酸组成的胞外IgV结构域、23个氨基酸构成的茎杆

区、21个氨基酸构成的跨膜区及97个氨基酸构成的

胞内区

［10］

。VISTA在物种间高度保守，是B7家族中

最保守的成员，在小鼠和人类之间有76％同源性，

并具有相似表达模式。人VISTA也是Ⅰ型跨膜蛋

白，由311个氨基酸构成，包括1个由33个氨基酸构

成的信号肽、130个氨基酸构成的胞外IgV结构域、

20个氨基酸组成的跨膜段以及90个氨基酸组成的

胞内段

［11］

。

和B7家族中的PD-L1最为接近，但与B7家族不同

的是，VISTA仅包含单个IgV结构域，其他B7家族成

BLAST序列比对显示VISTA的胞外IgV结构域

员均包含IgV和IgC结构域，如B7-1（CD80）、B7-2

（CD86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3均

为双结构域蛋白，且主要作为配体发挥作用。相

反，这些蛋白受体，包括CD28、CTLA-4、诱导性T细

胞共刺激分子（inducibleT-cellcostimulator，ICOS）

和PD-1，均具有单个IgV结构域结构

［12］

2VISTA表达

正常情况下，鼠VISTA主要在造血组织（脾脏、

胸腺、骨髓等）中表达，在非造血组织（如心脏、肾

脏、脑和卵巢）中表达较弱。造血细胞中，VISTA主

要表达于髓细胞，包括粒细胞、巨噬细胞、脾CD11b

+

单核细胞、CD11c

+

树突状细胞（dendriticcells，DC）。

VISTA在自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞表达较

少。T淋巴细胞中，VISTA表达于初始CD4

+

T细胞和

。尽管既往

研究证明VISTA具有配体功能，但基于VISTA结构

域组成，相比于B7家族配体，VISTA在结构和功能

上似乎与受体更加相似，整个VISTA分子的系统发

育分析与PD-1、CD28和CTLA-4相似，与PD-1同源

性最高

［10］

CD8

+

T细胞，包括Treg、记忆T细胞和TCRγδT细胞，

但在B细胞表达较低。体外培养的T细胞被激活后

VISTA表达瞬时上调，但体外24h或体内几天后表

13］

达下调

［10，

。因此在进行VISTA对CD4

+

T细胞激活

ITIM、ITSM或ITAM，而在胞质氨基酸位置220和

。同时，VISTA的胞质结构域不包含

272处包含2个潜在的蛋白激酶C结合位点以及脯

中发挥作用，因此，VISTA同时充当受体和配体

［13］

。

和细胞因子产生的时间进程研究时，应考虑VISTA

在野生型（wildtype，WT）CD4

+

T细胞上表达下降相

对于VISTA敲除细胞对实验结果的影响。

氨酸残基，这些残基可能充当对接位点在信号转导

基于VISTA与B7家族配体蛋白PD-L1、PD-L2、

B7-H3和B7-H4或B7家族受体PD-1，ICOS和CTLA-4

序列比对已确定了VISTA序列中重要的保守氨基

酸，VISTA细胞外结构域包含2个在Ig超家族中保

守的半胱氨酸（Cys

54

和Cys

145

），同时，VISTAIgV结构

域均包含将VISTA与B7家族配体和受体区分开的

几个特征，最显著的区别特征是IgV域中的另外3个

半胱氨酸（Cys

44

、Cys

83

和Cys

144

），茎杆区中的1个半

人VISTA主要在造血组织及白细胞浸润的组

织中表达，且在人胎盘中具有高表达。人VISTA也

在髓细胞中高表达，包括CD14

+

单核细胞、

CD11c

+

DC及中性粒细胞，但在CD19

+

B细胞及

CD56

hi

NK细胞中不表达，在CD45

lo

NK细胞中低表

达，在CD4

+

T细胞和CD8

+

T细胞中也有VISTA表

达

［11］

。体外培养后，单核细胞VISTA表达逐渐下

降

［15］

。中枢神经系统中，VISTA在小胶质细胞中表

达最高，而在内皮细胞中表达较低

［16］

。胱氨酸（Cys

177

）以及在C´´和D之间插入1个环（C-C´

刘婉梅等免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展第10期

·1265·

肿瘤和炎症条件下，VISTA在各种细胞上的表

达可能发生改变。咪喹莫特（imiquimod，IMQ）诱发

的银屑病模型小鼠发生炎症反应的耳朵皮肤中，

TCRγδT细胞与引流淋巴结相比，VISTA表达更

高

［17］

；系统性红斑狼疮（systemiclupuserythemato⁃

sus，SLE）模型小鼠中，VISTA在炎症性单核细胞和

活化T细胞中表达减少

［18］

。人类肿瘤样本中发现

VISTA表达于肿瘤细胞，包括胃癌、非小细胞肺癌、

结直肠癌、肝细胞癌、食管腺癌、卵巢癌和子宫内膜

癌、恶性胸膜间皮瘤及黑色素瘤

［19-26］

。此外，正常人

群和关节炎患者的滑膜组织中均检测到VISTA

表达

［27］

。

分化

［31-33］

。胃癌、卵巢癌和子宫内膜癌中发现，Visr

基因5´端CpG岛甲基化也会导致VISTA表达减

34］

少

［24，

。ROSENBAUM等

［26］

发现在黑色素瘤细胞中

Visr基因受FOXD3调节，BRAF抑制导致FOXD3表

达上调和VISTA转录本和蛋白水平下调。

4

4.1

VISTA功能

VISTA在髓细胞上的功能VISTA在髓细胞

上可充当配体发挥作用。研究发现，相比于未表达

dendriticcells，BMDC），表达VISTA的BMDC可抑制

VISTA的骨髓来源树突状细胞（bonemarrow-derived

T细胞介导的免疫应答。VISTA-Ig融合蛋白可抑制

T细胞（包括CD4

+

T细胞、CD8

+

T细胞、初始T细胞和

记忆T细胞）增殖活化、减少细胞因子（IL-2、IFN-γ

等）分泌并促进T细胞早期激活标志物（CD69、CD44

和CD25）表达，但不会导致T细胞凋亡，且不会抑制

B细胞增殖。活化后24h去除VISTA-Ig，其抑制作

用仍存在，因此，VISTA诱导T细胞的抑制作用是持

久的

［10］

。研究发现，VISTA-Ig抑制T细胞活化连接

蛋白（linkerforactivationofTcell，LAT）磷酸化及

CD3复合物募集，同时也抑制近端信号分子，即含有

SH2结构域的76kD白细胞蛋白（SH2domaincon⁃

tainingleukocyteproteinof76kD，SLP-76）和磷脂酶

磷酸化，从而影响TCR信号早期传导

［35］

。体外存在

Cγ1（phospholipaseCγ1）以及下游分子Akt和ERK1/2

TGF-β的情况下，VISTA-Ig可促进Treg诱导作用

［36］

。

最近研究表明，单核细胞上表达的VISTA可能

具有受体功能。单核细胞上VISTA表达超过一定

阈值足以使其被激活，从而导致自发的细胞因子产

生

［15］

。BHARAJ等

［37］

在VISTA过表达人单核细胞中

观察到促炎基因（如TNF-α、IL-1β、IFN-α、γ、λ和IL-27）

表达上调以及多种抗炎基因（如Hcar2、TAB1和

IL1RN）表达下调，上调最为显著的信号传导途径为

引起VISTA对T细胞的抑制作用以及对单核细胞的

激活作用矛盾的原因尚不清楚。此外，VISTA敲除

（VISTA

−/−

）的骨髓来源巨噬细胞（bonemarrowderived

macrophage，BMDM）培养上清中，趋化因子受体

CCR2和CCR5表面表达明显下调，严重破坏了巨噬

3VISTA表达调控

VISTA表达受多种因素调节。FLIES等

［13］

发现

VISTA在T细胞上的表达受PMA

+

离子霉素刺激上

调，而ConA、单独的CD3抗体或联合CD28抗体也可

诱导VISTA表达上调。慢性人类免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者外周血

单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell，

PBMC）中，TLR3和TLR5激动剂以及IL-10和IFN-γ

诱导单核细胞VISTA表达呈剂量依赖性上调，而

TLR8和TLR9激动剂可使VISTA表达下调，VISTA

发现脂多糖（激动TLR4）刺激新生小鼠和成年恒河

猴猕猴小胶质细胞可导致VISTA表达下调，并伴有

VISTA启动子和增强子区域乙酰化水平降低，小鼠

体内模型不同的中枢神经系统炎症中，小胶质细胞中

表达不受TLR1、2、4影响

［15］

。但BORGGREWE等

［16］

VISTA表达降低，提示小胶质细胞上VISTA可能具

有其他功能，转录因子Pu.1和Mafb可能调控VISTA

表达。p53可通过上调VISTA表达促进吞噬细胞介

导的凋亡细胞清除

［28］

。缺氧诱导因子（hypoxia-

induciblefactor1-alpha，HIF-1α）结合至保守的缺氧

反应元件中的VISTA启动子上调髓细胞上VISTA表

表达的转录抑制因子

［30］

。

BMP4）在维持胚胎干细胞（embryonicstemcell，

ESC）处于未分化状态中起重要作用。研究表明，

VISTA是小鼠ESC中miR-125a的直接靶标。BMP4

诱导miR-125a转录，后者下调VISTA，而VISTA减

少导致BMP4信号转导下调，因此ESC中存在控制

BMP4信号的反馈回路。miR-125b也被证明可通过

骨形态发生蛋白4（bonemorphogeneticprotein，

达

［29］

。数据显示Jund、Fos以及NF-κB可能是VISTA

TNF-α/NF-κB，该作用需要VISTA胞质结构域存在。

细胞的趋化性，且VISTA

−/−

小鼠巨噬细胞和骨髓来

源抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell，MDSC）

迁移至肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）能

［38］［27］

力降低。CEERAZ等发现VISTA

−/−

BMDM与免疫

下调VISTA表达及影响BMP4信号转导而抑制ESC复合物结合后，抗炎基因表达增强，且VISTA

−/−

炎症性

·1266·

中国免疫学杂志2022年第38卷

单核细胞在脂多糖刺激后产生的TNF、IL-17和

IL-12p70减少。因此VISTA可调节髓系单核细胞功

能，进一步研究VISTA在该调节过程中的作用机制

以及探索VISTA在T细胞和髓细胞中的不同作用具

有重要意义。

4.2VISTA在T细胞上的功能T细胞上表达的

VISTA也有其内在作用。不依赖APC的情况下，采

用CD3刺激VISTA

−/−

CD4

+

T细胞，发现T细胞增多且

细胞因子分泌增加。此外，采用VISTA

−/−

APC刺激

抗原特异性CD4

+

OT-ⅡT细胞，与WTOT-Ⅱ相比，

VISTA

−/−

OT-ⅡT细胞增殖和细胞因子分泌能力增

强，均说明VISTA充当CD4

+

T细胞上的受体以传递

抑制信号

［39］

。ELTANBOULY等

［30］

指出VISTA在初

始T细胞稳态中起关键作用，可增强初始T细胞静

止性，VISTA缺失或抗体阻断导致抗原特异性T细

胞显著扩增并降低其耐受性。VISTA在CD4谱系分

化中也发挥作用，VISTA是Foxp3（Treg谱系标志）稳

定所必需的，并维持Treg表型，选择性促进初始T细

胞分化为诱导调节T细胞（inducedTreg，iTreg），但

iTreg和天然调节T细胞（naturalTreg，nTreg）的抑制

功能皆不受影响，在炎症环境中可抑制Treg转化为

Th1和Th17细胞。VISTA缺失导致各种体外和体内

系统和模型中Treg迅速减少

［40-41］

。

4.3VISTA在其他细胞上的功能WANG等

［10］

在

MCA105纤维肉瘤模型中发现，肿瘤细胞上的

VISTA表达降低了疫苗诱导的抗肿瘤免疫力，促进

肿瘤生长。MULATI等

［24］

在子宫内膜和卵巢癌中发

现，体外肿瘤细胞中的VISTA抑制了T细胞增殖和

细胞因子产生，并降低了体内肿瘤细胞毒性T细胞

（cytotoxiclymphocyte，CTL）细胞浸润。

新生儿CD71

+

红细胞表达高水平VISTA，并通

过分泌TGFβ将初始CD4

+

T细胞转化为Treg，T细胞

与CD71

+

VISTA

+

红细胞共培养时，Akt和mTOR磷酸

化水平显著降低，从而导致T细胞向Treg亚型分

化

［42］

。小鼠和人类中均发现VISTA在白色脂肪组

织中呈高表达，且前脂肪细胞上的VISTA表达沉默

抑制其向脂肪细胞分化

［43］

。

domaincontaining3）鉴定为VISTA配体，VSIG3可抑

制T细胞活化和增殖，减少细胞因子和趋化因子产

生，抗VISTA中和抗体可抑制VSIG3和VISTA结合

以及VSIG3诱导的T细胞抑制作用。尽管有专利认

为VSIG8是VISTA的受体

［47］

，但WANG等

［46］

在

VSIG8与VISTA间的任何显著相互作用。

VISTA与VSIG3结合的相同实验条件下未观察到

TINOCO等

［48］

注意到VISTA胞外域异常富含组

氨酸。酸性条件下，组氨酸的咪唑侧链带正电荷，

具有极性和亲水性，其假设VISTA的富含组氨酸区

域会产生pH依赖性结合位点，该位点优先与酸性

TME中的受体结合，因此其在pH=6.0条件下采用

tinglycoproteinligand-1，PSGL-1）是VISTA受体，同

VISTA-Fc嵌合蛋白和人CD4

+

T细胞进行基于配体

的受体捕获，并确定P选择素糖蛋白配体-1（P-selec⁃

时证实PSGL-1与VISTA结合是由PSGL-1硫酸化酪

氨酸和VISTA质子化组氨酸残基的电荷相互作用

介导的。但VISTA受体和配体相互作用的内在机

制尚不清楚。

ALOIA等

［32］

发现VISTA的胞外段可与BMP4相

互作用。YOON等

［28］

发现吞噬细胞利用VISTA-

VISTA相互作用介导对凋亡细胞的吞噬，具有潜在

必不可少的。。

相互作用，且IgV结构域对VISTA间的相互作用是

6VISAT抑制剂和激动剂

目前用于研究的VISTA单克隆抗体如表1所

示。但CEERAZ等

［27］

将8G8和MH5A作为VISTA抑

制剂，而FLIES等

［13］

及CHEN等

［51］

以单克隆抗体

MH5A作为VISTA激动剂治疗小鼠移植物抗宿主病

BOULY等

［30］

将8G8作为VISTA激动剂，这种差别的

lageoligomericmatrixprotein，COMP）五聚结构域结

合设计了稳定的五聚VISTA构建体（VISTA.

制剂。

（graftversushostdisease，aGVHD）和SLE，ELTAN⁃

［52］

原因可能为实验室制备抗体方式不同。WANG等

［53］

将VISTA的IgV结构域与软骨低聚基质蛋白（carti⁃

5VISTA受体和配体

如前所述，VISTA既可作为配体又可作为受体。

COMP），是一种可有效激动VISTA受体的免疫抑

NOELLE等

［54］

通过噬菌体展示技术发现了一种

作为配体，VISTA与初始T细胞或效应T细胞上的

44］

未知受体结合抑制T细胞活化

［10-11，

。VISTA作为

肽（AP1049），其氨基酸序列为Ser-Ser-Ala-Cys-Asp-

Trp-Ile-Lys-Arg-Ser-Cys-His，或包含该氨基酸序列的

其他肽（允许有1或2个残基突变），可用于阻断、抑

制或中和VISTA。

受体，在T细胞上表达并减少T细胞活化，在单核细

胞上作为受体调节单核细胞功能

［45］

。

WANG等

［46］

将VSIG3（V-setandimmunoglobulin

SNYDER等

［55］

发明了抗VISTA抗体和片段的制

刘婉梅等免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展第10期

·1267·

表1VISTA抗体及来源

VISTAagonisticandantagonisticagents

Type

VISTAantagonist

Clone

MIH63

MH5A

MH5A

VISTAagonist

Mam82

4c11

8G8

8G8

13F3ArmenianHamsterIgG

Purchasedfromcompany

HamsterIgG

HamsterIgG

MouseIgG1

GeneticallyfusingVISTAIgVdomaintopentamerizationdomain

fromcartilageoligomericmatrixprotein（COMP）

MouseIgG

MouseIgG

RatIgG2a

DescriptionReferences

［10，37］

［24，49］

［27］

［27］

［13，47，50］

［30］

［40］

［51］

［52］

Tab.1

VISTAreceptoragonist

备方法，并证实VSTB可促进T细胞增殖和细胞因子

产生，在人VISTA敲入（knockin，KI）小鼠膀胱癌模

型中，VSTB112可有效抑制肿瘤进展。

IMMUNEXT和JANSSEN合作开发的针对VISTA

的抗体JNJ-61610588在2016年开启了Ⅰ期临床试

验（NCT02671955），但由于商业决定而结束研究，而

后Curis公司将继续开展CI-8993（即JNJ-61610588）

（NCT02812875），是一种小分子口服PD-L1/VISTA

双重抑制剂，已进入临床试验，且显示出了良好的

安全性和有效性，尤其是非鳞状非小细胞肺癌

［56］

。

CA-170结构尚未披露，据推测可能为1，2，4-噁二唑

残基

［57］

。

或1，3，4-噁二唑类结构，取代侧链一般为氨基酸

Ⅰ期临床试验。此外，Curis还开发了CA-170

Note：Ⅰ.APC（suchasDC）takeuptumorantigenandcirculateitto

peripherallymphnodes；Ⅱ.APCpresenttumorantigenstonaive

ferenteintoTregratherthaneffectorTcellsduetohighexpression

ontumorcellsinhibitsCTLfromsecretingeffectormolecules.

Tcells，proliferationofinitialTcellsisreduced，andtrendtodif⁃

ofVISTA；Ⅲ.VISTApromotesgenerationofMDSC；Ⅳ.VISTA

图1VISTA在肿瘤发展中的可能作用

Fig.1PossibleroleofVISTAintumordevelopment

7

7.1

VISTA与疾病

VISTA与肿瘤免疫监视是免疫系统识别并

小鼠肿瘤模型中观察到VISTA的抗肿瘤作用

后，多项研究开始评估VISTA在人类癌症中的表

达。人急性髓细胞性白血病（acutemyelocyticleuke⁃

mia，AML）分析发现，VISTA主要表达于患者外周血

MDSC，并介导AML中CD8

+

T细胞应答抑制

［58］

。

KAKAVAND等

［59］

研究了接受抗PD-1抑制剂或抗

者治疗前和获得耐药治疗后的样本，发现治疗后肿

瘤内VISTA

+

淋巴细胞及Treg增加；GAO等

［60］

发现在

迅速清除体内突变细胞以防止肿瘤发生的功能。

多项研究证实了VISTA在抗肿瘤免疫方面的作用。

小鼠肿瘤模型（包括MB49膀胱肿瘤、B16OVA黑色

素瘤等）中采用VISTA抗体可提高TME中白细胞百

分比，促进肿瘤反应性T细胞浸润、增殖和效应分子

（IFNγ和颗粒酶B）产生，且MDSC和Treg减少，证明

49］

了VISTA抗体可改变TME抑制特征

［36，

。小鼠模

PD-1和抗CTLA-4抑制剂组合的转移性黑色素瘤患

Ipilimumab治疗后，VISTA在前列腺癌中表达上调，

且CD68

+

PD-L1

+

和CD68

+

VISTA

+

巨噬细胞比例显著

VISTA主要表达于CD68

+

巨噬细胞，表明其可能是

提高。同样，免疫检查点耐药的胰腺癌中发现

耐药性的重要机制，针对VISTA免疫检查点途径有

望成为转移性黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌患者

（尤其是耐药后）的治疗策略

［61］

。

此外，多个肿瘤样本分析也评估了VISTA与患

型中观察到即使肿瘤细胞上检测不到任何VISTA

表达或在肿瘤高PD-L1表达情况下，VISTA阻断仍

是有效的，表明VISTA阻断剂可能具有广泛临床适

用性以及联合治疗的可能性，因此，可根据特定肿

瘤中免疫检查点表达情况制定特定免疫检查点抑

制剂的组合治疗，以达到最佳抗肿瘤效果。课题组

推测了VISTA在肿瘤发展中的作用（图1）。

·1268·

中国免疫学杂志2022年第38卷

者生存率的关系。HE等

［62］

综合了10项关于实体瘤

中VISTA的研究并进行了Meta分析，发现相对于低

表达VISTA患者，实体瘤中VISTA高表达与良好的

总生存期（overallsurvival，OS）以及CD8

+

肿瘤浸润性

淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）浸润相

关。从表2中可以看出，VISTA表达导致黑色素瘤、

人口腔鳞状细胞癌等患者生存率降低，但对晚期浆

液性卵巢癌、上皮样恶性胸膜间皮瘤等患者生存期

有益，因此不同类型的肿瘤中VISTA表达方式不

同，肿瘤细胞和免疫细胞上表达的VISTA可能涉及

不同功能和机制，深入研究VISTA在肿瘤中的作用

63-65］

对抗肿瘤免疫治疗具有重要意义

［25-26，

。

7.2VISTA与自身免疫病VISTA对免疫细胞具

有不同功能，包括对T细胞的抑制以及对髓细胞的

信号转导和激活作用。VISTA敲除小鼠中发现

CD4

+

和CD8

+

T细胞自发激活，细胞因子产生增加（如

IFN-γ、TNF-α和IL-17A）以及多种组织慢性炎症，表

明VISTA途径受破坏后外周耐受性丧失。但VISTA

缺乏并未导致严重的自身免疫病，表明其他免疫调

节途径可减轻VISTA缺乏引起的炎症和自身免疫

病发展

［66］

。

［35］

LIU等

鉴别了VISTA敲除、PD-1敲除和VISTA/

PD-1双敲除小鼠的免疫应答特征，发现VISTA/PD-1

双敲除小鼠发生慢性炎症和T细胞自发性激活反应

水平明显高于单敲除小鼠，且在易感背景下更易患

自身免疫性疾病，采用VISTA和PD-L1特异性单克

隆抗体组合阻断可达到最佳肿瘤清除效果，表明

VISTA和PD-1功能具有非重复性。

表2不同类型肿瘤上VISTA表达及与患者生存率的关系

Tab.2

自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿关节炎、多发性

IL-23/IL-17介导的炎症轴在多种炎症性疾病和

硬化症和炎症性肠病）中起关键作用。IMQ诱导的

银屑病模型中，VISTA缺乏导致疾病恶化。VISTA

−/−

DC

中TLR7信号传导增强导致Erk1/2和Jnk1/2过度激

活，IL-23产生增加。IL-23反过来促进TCRγδ

+

T细

胞和CD4

+

Th17细胞中IL-17A表达。此外，VISTA调

胞因子介导的活化。CD27

−

γδT细胞产生IL-17A在

VISTA

−/−

小鼠中扩增并放大了炎症级联反应

［17］

。

节CD27

-

γδT细胞外周稳态及其在TCR介导的或细

WANG等

［10］

发现采用抗VISTA抗体（13F3）可

导致自身免疫性脑脊髓炎（experimentalallergic

encephalomyelitis，EAE）小鼠中产生IL-17A的CD4

+

T

细胞浸润，加剧疾病进展。VISTA

−/−

小鼠与表达识别

髓鞘少突胶质细胞蛋白（MOG35-55）TCR的2D2转

基因小鼠杂交时，后代更易发生EAE，且中枢神经

系统中产生IFN-γ和IL-17A的CD4

+

T细胞增加，表

明VISTA缺乏促进Th1/17介导的自身免疫病发展。

HAN等

［50］

发现VISTA是狼疮发生发展的关键因素，

VISTA

−/−

BALB/c小鼠皮肤狼疮病灶发现浆细胞样树

突状细胞（plasmacytoidDC，pDC）聚集，且促炎中性

激动剂（MH5A）减少了中性粒细胞和pDC的促炎细

胞因子产生，包括狼疮中的关键致病性细胞因子

IFN-α，表明VISTA可能起抑制自身免疫性炎症作

治疗靶点。

用，并可能在皮肤和全身性自身免疫性狼疮中成为

粒细胞是病灶中最丰富的早期免疫浸润细胞。VISTA

VISTAexpressionintumorsanditsrelationshipwithpatientsurvivalrate

Cancertype

Gastriccancer

expression

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

−

−

+

VISTA

Relationshipwithpatientsurvivalrate

VISTAhasnosignificantcorrelationwithpatientprognosis

PatientswithhighexpressionofVISTAhaveahigherrecurrencerate

HighVISTAexpressionrelatetohigherOS

VISTAcorrelateswithbettersurvivalrate

reduced

VISTAisassociatedwithalonger5-yearsurvival

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ICTC

Colorectalcarcinomatumor

Esophagealadenocarcinoma

Epithelioidmalignant

Melanoma

Pancreaticcancer

Oralsquamouscellcarcinoma

Ovariancancer

Melanoma

Hepatocellularcarcinoma

Non-smallcelllungcancer

PatientswithVISTAonTCsandVISTA

+

CD8

+

subtypehavebetterOS

SurvivalrateofpatientswithlowVISTAexpressionandlowCTLinfiltrationissignificantly

PatientswithlowVISTAexpressionhavealongmediansurvival

PatientswithVISTAhighandCD8lowexpressionhavepoorOS

ExpressionofVISTAonTCsisrelatedtolongersurvival

VISTAcorrelateswithpoorsurvival

Note：cell；ell.

刘婉梅等免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展第10期

·1269·

小鼠实验性哮喘模型中观察到VISTA缺失促

进嗜酸性粒细胞在肺部大量积累，导致先天细胞因

子（IL-6、MCP-1和TNFα）和Th2细胞因子（IL-5和

IL-13）等气道炎症细胞因子产生增加，此外，也抑制

哮喘诱导过程中全身和肺部Treg扩增。VISTA激动

性单克隆抗体（4c11）治疗可降低哮喘严重程度，并

减轻肺部炎症

［50］

。小鼠胶原抗体诱导的关节炎

（collagenantibodyinducedarthritis，CAIA）是由补体

受体、趋化因子受体和Fc受体在吞噬细胞上结合所

驱动的促炎反应，VISTA

−/−

巨噬细胞C5R表达下降，

且免疫复合物Fc受体反应后FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ

细胞表面表达降低，VISTA敲除或用抗VISTA单克

隆抗体（MH5A和8G8）治疗后小鼠关节损伤减轻，

并具有更高水平的IL-1受体拮抗剂（interleukin1

receptorantagonist，IL1ra），IL-1受体拮抗剂或

Anakinra（Kineret）是FDA批准的类风湿关节炎治疗

具有重要作用，同时也被认为是免疫检查点，且与

胞上表达，但在B细胞上低表达，且可抑制TCR信号

VISTA有多种相似之处。PSGL-1在T细胞和造血细

转导，抑制T细胞增殖分化以及效应细胞因子产生，

促进DC诱导的Treg产生，还可通过翻译后进一步

修饰调节T细胞归巢

［68］

。由于PSGL-1和VISTA在

酸性条件下结合，推测VISTA与PSGL-1结合可能促

进Treg、巨噬细胞、MDSC募集至TME，但需进一步

研究证实。ELTANBOULY等

［69］

认为这两种蛋白可

能在同一细胞上相互作用形成异二聚体，并在某些

情况下可能是共同信号传递所必需的。

进一步研究VISTA受体和配体的作用机制以

及VISTA的晶体结构有助于开发VISTA小分子抑制

剂和激动剂或信号转导通路相关的抑制剂或激动

剂。研究VISTA在先天免疫系统和适应性免疫系

统中作用的分子机制具有重要意义，采用增强或抑

制先天和适应性免疫应答的抗VISTA抗体是治疗

癌症和炎症疾病重要策略之一。

药物

［27］

。因此VISTA对先天免疫和适应性免疫应

答的作用与疾病发病机制相关，且在自身免疫和炎

症反应中发挥重要作用。

7.3

VISTA激动性抗体（MH5A）完全可防止aGVHD，减

VISTA与免疫排斥反应FLIES等

［13］

发现

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少组织（包括脾脏、肝脏、小肠、肺和肾脏）中浸润T

细胞数量，且仅在aGVHD诱导-1或0d开始治疗才

有效果，在这之后，激动VISTA对Agvhd无治疗作

用，提出了VISTA诱导T细胞耐受性的两种不同机

制。首先，通过VISTA共抑制受体的信号传导有效

阻止了同种反应性供体T细胞在起始阶段的活化和

扩增。其次，供体Treg被扩增以维持长期耐受性和

VISTA抑制性抗体（MIH63）治疗的受体小鼠角膜中

CD4

+

T和CD8

+

T细胞增加且小鼠存活率降低，可能

机制是VISTA参与诱导抗原特异性外周耐受，即前

房相关免疫偏离（anteriorchamber-associatedimmune

deviation，ACAID），供体特异性ACAID诱导可促进

同种异体角膜存活

［67］

。

aGVHD抑制

［45］

。小鼠同种异体角膜移植模型中，

8展望

VISTA是参与调节T细胞活性的免疫检查点蛋

白，在髓细胞和T细胞上发挥不同作用，具有配体和

节分子，并在肿瘤免疫中发挥重要作用，但在人类

肿瘤中的具体作用还需进一步研究。

受体双重功能，是自身免疫病和炎症反应的关键调

究价值。PSGL-1在介导白细胞滚动和迁移过程中

PSGL-1作为新发现的VISTA受体，具有重要研

·1270·

中国免疫学杂志2022年第38卷

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［收稿2020⁃06⁃24修回2020⁃07⁃13］

（编辑周文瑜）