2024年4月30日发(作者：)

　

ChineseJournalofNewDrugs2003,Vol.12No.2

中国新药杂志

2003

年第

12

卷第

2

期　

临床试验与生物统计

(

GCP

)

第七条规定“　　

[

编者按

]

　我国《药品临床试验管理规范》

:

临床试验开始前

,

研究者和申办者应就试验方

案、试验的监查、稽查和标准操作规程等达成书面协议”。第四十六条规定“

:

监查员应遵循标准操作规程”。又在

第十一章第五十八条规定“

:

申办者及研究者均应采用标准操作规程

,

以保证临床试验的质量控制和质量保证系统

的实施”

,

并且在附录二中说明“

:

标准操作规程

(

StandardOperatingProcedure,SOP

)

为有效地实施和完成某一临床

试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程”。可见

,

落实

SOP

是切实贯彻

GCP

的一个重要环节。为此

,

本

刊于

2001

年第

1,4,7

期临床试验与生物统计专栏

,

刊出了国际制药业统计学家协会

(

PSI

)

编制的《标准操作规程

指南

(

GSOP

)

》

,

该指南旨在对

SOP

的制定提供指导

,

以便保证在新药临床试验的资料收集、管理、分析和报告等方

面都能满足

GCP

的要求

,

并且与国际协调会议

(

ICH

)

所制定的一系列指导性文件保持一致。现在刊出的这份

SOP,

是由新药临床试验的申办者结合具体药物

,

参照

GSOP

编制并实际执行过的

,

希望能够引起大家的关注、参与

和讨论。

一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程

(SOP)

崔云龙

1

,

万阜昌

2

,

汤旦林

3

,

曹彩

4

(

1

北京东方百信生物技术有限公司

,

北京

100037;2

北京天施康医药科技发展有限公司

,

北京

100037;3

中日友好医院

,

北京

100029;4

国家药品监督管理局药品认证管理中心

,

北京

100061

)

　　

[

关键词

]

　新药临床试验

;

标准操作规程

(

SOP

)

;

国际规范

[

中图分类号

]R969.4

　　

[

文献标识码

]B

　　

[

文章编号

]1003-3734

(

2003

)

02-0119-06

　　全球制药业的竞争越来越有赖于新药开发

,

而

新药开发中的技术含量日益增加

,

对临床试验设计

和实际操作的要求也更加严格

,

这些都加剧了竞争。

我国现已加入世界贸易组织

,

这给我国制药业带来

了前所未有的机遇和挑战。如果我们能抓住机遇

,

就能打开通向世界市场的大门

;

反之

,

就有可能在激

烈的竞争中败北。

由于世界人口年龄老化

,

肠胃炎、关节炎、心血

管病、糖尿病等疾病的患者越来越多。社会对治疗

手段及效果提出更高的要求

,

将需要更有效的、不良

反应更小的、治愈率更高的药物。全球处方药市场

在过去

5

年中自

1996

年的

1800

亿美元增长到

2000

年的

3080

亿美元

,

平均年增长达

14%

强。最

药临床试验准操作规程

(

SOP

)

。

与国际接轨的过程始于足下

,

从我做起。现将

北京东方百信生物技术有限公司和北京天施康医药

科技发展有限公司

,

在申报生物制品Ⅰ类新药口服

酪酸梭菌、双歧杆菌二联活菌散剂与胶囊

(

新药证书

号

:S20010054;S20010055

)

的过程中

,

实际执行并

经过修订的临床试验

SOP

公之于众

,

以期抛砖引

玉

,

相互促进。

1

　参加临床试验的单位和人员的选定

[1]

1.1

　临床试验单位的入选标准

应选属国家药品监督管理局指定的国家药品临

床研究基地

(

含所属专业

)

,

个别不属于药品临床研

究基地

(

如

304

医院

)

又需要入选者

,

则需写专门报

告和填写申请表

,

阐明理由上报。本品Ⅰ期临床试

验选定解放军第

304

医院和山东省立医院

(

消化专

业

)

;

Ⅱ期临床试验选定山东省立医院、北京天坛医

院等

5

家医院

(

5

个中心

)

;

Ⅲ期临床试验增加解放

军总医院等

3

家医院

(

8

个中心

)

,

并指明临床试验

负责单位

(

山东省立医院

)

,

然后向国家药品监督管

理局注册司书面报告

,

批准后执行。

1.2

　试验人员

(

研究者、监督员、统计人员

)

的入选

标准

临床试验负责人员

:

应具备副主任医师

(

包括相

—

119

—

大的市场是美国

,2000

年的销售额为

1600

亿美元

,

占全球市场的

52%

。其次为西欧与日本

,2000

年销

售额分别为

730

亿美元和

440

亿美元。发展中国家

对处方药的需求也迅速增长。例如

,2000

年巴西销

售额为

62

亿美元。专家预计在今后

20

年内药物市

场仍将按此速度增长。

为了跟上我国加入

WTO

这一新的形势

,

严格

地贯彻执行

GCP

的精神

,

切实组织好每一次新药临

床试验

,

有关单位有必要参照国际规范

[1

～

5]

,

结合

国情和实际存在的问题与特定条件

,

编制具体的新

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ChineseJournalofNewDrugs2003,Vol.12No.2

中国新药杂志

2003

年第

12

卷第

2

期　

当职称

)

以上职称

,

并对新药研究和某病诊治有一定

造诣

,

经过

GCP

培训和熟悉

GCP

内容者

;

一般试验

人员应为主治医师或具有

2

年以上临床实践经验的

住院医师。参加本试验的临床试验负责人均为主任

医师或副主任医师

,

总负责人为山东省立医院消化

科傅丽娜主任医师。

统计分析人员

:

应具有副高级以上职称

,

熟悉医

药与生物统计学

,

能操作电脑者。本试验统计分析

由中日友好医院孙瑞华副研究员完成

,

汤旦林教授

进行指导。

监查员

:

应具备大专以上文化

,

有

3

～

5

年临床

医药学实践经验

,

经过

GCP

培训有一定公关能力

者

,

本次试验监查员由本公司万阜昌教授担任。

2

　试验用药的准备

[1]

2.1

　Ⅰ期临床试验

3.3.1

　入选标准　健康志愿受试者

,

年龄

18

～

50

岁

,

男女均可。

3.3.2

　排除标准　①有慢性胃肠道疾病史。②

30d

内患有其他任何急性胃肠道疾病。③患有其

他疾病目前正在进行治疗。④妊娠、哺乳期妇女。

⑤对微生态制剂过敏或近期用过或正在使用抗生

素药物。⑥嗜酒和吸烟者。

3.4

　Ⅱ

,

Ⅲ期临床试验受试者选择

3.4.1

　急性腹泻患者入选标准　①发病在

24h

内

的急性腹泻患者。②排便次数每天

3

次以上

,

多呈

黄色水样便或稀糊便

,

可带泡沫或少量黏液、脓血

;

可伴有腹痛、食欲不振、恶心、呕吐等症状。③体

温

<38.5

℃。④血常规白细胞计数

<15.0

×

10

9

・

L

-1

。⑤高倍显微镜下大便常规白细胞计数

<15

。

试验例数

20

～

30

例

,

试验药按

1

∶

1.2

供药。

2.2

　Ⅱ期临床试验

试验病例数

:

试验药和对照药所需的病例数均

在

100

例以上

,

双盲法观察时

,

试药与对照药的外观

(

形状、大小、颜色等

)

、剂型、用法、标签、包装等应均

一致

,

按

1

∶

1.5

供药。

2.3

　Ⅲ期临床试验

开放对照观察

,

试验药组病例在

300

例以上

,

对

照药

100

例以上

,

按

1

∶

1.5

供药。

所供试药经中国药品生物制品检定所检定合

格

,

供药时

,

标明药物系专供临床试验用。

3

　试验方案、病例报告表

(CRF)

等的设计和准

备

[1

～

8]

申办者与临床试验负责单位的试验负责人及生

物医学统计学者

,

共同制定或修改原已申报的临床

试验方案

,

并经临床试验多中心协作会讨论、修改后

确定

,

再送临床试验负责单位伦理委员会审批。临

床试验方案的主要内容包括以下方面。

3.1

　试验项目概述

⑥就诊前

12h

未服用抗腹泻药、抗生素及其他肠道

微生态制剂。

3.4.2

　慢性腹泻

(

含迁延性腹泻

)

患者入选标准　

①腹泻病程

>2

周～

2

个月以上。②排便次数每

天

3

次以上

,

大便不成形、糊状、稀糊状

(

按

Bristol

分类为

5

～

7

型

)

,

可带泡沫、黏液

;

可伴腹痛、腹部不

适、腹胀、排便不畅感等症状。③高倍显微镜下大

便常规白细胞计数

<15

。④

3

月内钡灌肠或肠镜

检查除外肿瘤、炎性肠病、肠结核等。⑤入选前

3d

停用止泻药、抗生素及其他肠道微生态制剂。

3.4.3

　排除标准　①试验前

30d

内进行过外科腹

部手术而引起并发症。②患有肠炎以外的其他疾

病

,

正在药物治疗

,

且有可能影响试验药物观察者。

③胰腺功能不全所致消化不良。④结肠器质性疾

病

(

如溃疡性结肠炎等

)

和小肠疾病

(

如克罗恩病

等

)

。⑤晚期肿瘤。⑥严重的心、肝、肾功能不全

者。⑦妊娠、哺乳期妇女。⑧对微生态制剂有过

敏史、无能力表达主诉者

,

如精神病患者等。⑨体

温超过

39

℃或有中毒症状者。

3.4.4

　剔除标准　入选后发现不符合入选标准的

包括项目名称、题目和立题理由

,

试验目的和目

标。

3.2

　试验例数

病例数安排应符合统计学要求

,

根据《新药审批

方法》中有关规定

:

Ⅰ期临床试验

,

试验例数为

30

例。Ⅱ期临床试验

,

病例数≥

200

例

,

其中试验药组

>100

例

,

对照药组

>100

例。Ⅲ期临床试验

,

病例

数≥

400

例

,

其中试验药组

>300

例

,

对照药组

>100

例。比预计例数增加

10%

。

3.3

　Ⅰ期临床试验受试者选择

病例

,

需予剔除。

3.4.5

　中止试验　①服药后出现严重的不良反

应

,

应中止试验

,

但应纳入不良事件评价。②服药

过程中因出现其他疾病影响药效观察

,

应中止试验

,

记入无效病例。③因无疗效要求停药或换药的病

例

,

亦应中止试验

,

并按无效病例计。

对发生严重不良事件

,

经随访最后判定与试验

药物

(

破盲病例

)

有关者必须通知申办者。

3.4.6

　病例脱落　填写了知情同意书并经筛选合

格进入试验的患者

,

凡未能完成临床试验方案所规

—

120

—

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