2024年4月11日发(作者：)

慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用

肾脏是胰岛素的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固有细胞，如

肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合管上皮细胞都是胰岛素高

度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其受体活性密切相关。慢性

肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者存在全身或肾组织胰岛素抵抗（insulin

resistance，IR）。IR既是CKD致病因素，又是其进展的机制之一。CKD患者IR

的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪细胞的局部因素；其发病机制涉

及肾小球、近端肾小管、集合管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞

和肾小管、集合管上皮细胞。IR相关信号调控途径包括胰岛素受体底物（insulin

receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）

/丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）通路、单磷酸腺苷活化蛋白激

酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、葡萄糖转

运蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）通路、核因子（nuclear factor，NF）κB

通路以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路等，

其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是肾小球足细胞IR的主要信号调控途径，干预其活

性就可以改善足细胞损伤。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双

胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等，还有一些单味中药的提取

物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等可以

干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。

总之，基于CKD肾脏固有细胞IR信号调控途径的相关药理学研究是今后的发

展方向之一。

标签：慢性肾脏病； 中药； 胰岛素抵抗； 发病机制； IRS1/PI3K/Akt2信

号通路

肾脏是胰岛素（insulin）的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固

有细胞，如肾小球足细胞（podocyte）、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合

管上皮细胞都是胰岛素高度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其

受体活性密切相关[1]。近年的研究表明，对于慢性肾脏病（chronic kidney disease，

CKD）或相关疾病（高血压、糖尿病、肥胖等）的患者，其全身或肾组织存在

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[23]。经典的IR是指胰岛素外周靶组织对内

源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正

常的生理效应[4]。2005年，德国学者Becker等报道[5]，CKD 1期患者稳态模型

胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMAIR）升

高，存在IR，这就是所谓的“肾胰岛素抵抗综合征（renal insulinresistance

syndrome，RIRs）”；2012年，美國学者Pham等报道[6]，4 680例非糖尿病性

CKD患者的肾小球滤过率、空腹胰岛素以及胰岛素敏感指数有明显的相关性；

2013年，我国学者Chen等报道[7]，即使是正常体重的2 142例非糖尿病性CKD

人群，HOMAIR与肾小球滤过率也有明显的相关性；2015年，日本学者Hosoya

等报道[8]，200例肾小球滤过率下降的非糖尿病性CKD 25期患者，其HOMAIR

明显升高。因此，国内外的学者认为，IR既是CKD致病因素，又是其进展的机

制之一。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格

列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等[9]，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多

糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等[10]可以干预胰岛

素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。

1慢性肾脏病IR的致病因素

CKD患者IR的致病因素包括全身性因素，如周围血循环中尿毒症毒素、活

性维生素D3缺乏以及肾性贫血等。此外，CKD患者体内的炎性细胞因子，如肿

瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α和白介素（interleukin，IL）6的过

度产生也可以引起全身性IR[11]。

1985年，MacCaleb等借助尿毒症患者血清干预的大鼠脂肪细胞而发现血中

胰岛素信号受到抑制，从而，证实尿毒症毒素与全身性IR之间存在联系[12]；

近年，D′Apolito等发现，慢性肾衰竭模型鼠血清尿素通过介导胰岛素靶器官氧

化产物的活性而引起全身性IR[13]；Koppe等报道[14]，血中蛋白结合型的尿毒

症毒素pCresy1 sulfate（PCS）可能是CKD患者出现全身性IR的致病因素；作

者用PCS干预小鼠，使其体内PCS达到人类CKD患者的同等水平，再予胰岛

素刺激，观察全身性IR的程度；结果显示，经胰岛素刺激后的模型鼠肌肉组织

中丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）磷酸化水平低下，其原因与

丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）家族的细胞外信

号调节激酶（extracellular signalregalated kinase，ERK）磷酸化亢进有关。这些信

号分子的变化规律在培养的肌肉细胞C2C12细胞株中也得到确认。Garland报道

[15]，CKD 35期患者异常升高的HOMAIR与其血磷调节因子（fibroblast growth

factor，FGF）23以及动脉钙化相关。日本学者Hosoya等发现200例伴有RIRs

的CKD患者，其血清醛固酮浓度与HOMAIR水平相关，给予醛固酮拮抗剂（安

体舒通）治疗，可以改善患者全身性IR。这些结果说明，CKD患者的血清醛固

酮水平与全身性IR密切相关[8]。对于5/6肾切除的大鼠肾衰竭模型，给予安体

舒通干预，也可以改善全身性IR，其机制可能与安体舒通抑制脂肪细胞胰岛素

信号通路有关[8]。在CKD患者IR的致病因素中还有局部因素。CKD患者的肌

肉、脂肪细胞中会出现局部性IR。锌结合α2糖蛋白（zine α2glycoprotein，ZAG）

是由脂肪组织合成、分泌的糖蛋白，可以作用于脂肪细胞而引起脂肪酸分解亢进

和脂肪酸合成抑制。Pelletier等报道[16]，用肾衰竭患者的血清刺激5/6肾切除的

大鼠和小鼠的脂肪细胞，模型鼠脂肪组织内ZAG表达上调，脂肪组织萎缩。即

使在人类肾衰竭患者的脂肪组织内，其ZAG表达水平也明显升高。这说明ZAG

可能是CKD患者脂肪组织局部性IR的致病因素。Thomas等发现，肌肉细胞膜

上表达的信号调节蛋白（signal regulatory protein，SRP）α在肾衰竭小鼠的肌肉

组织中表达亢进，其机制与胰岛素受体信号分子磷酸化过程被抑制有关[17]。这

说明SRPα可能也是CKD模型鼠肌肉组织局部性IR的致病因素。

吴薇等：慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用2

慢性肾脏病IR的信号调控途径

CKD患者IR的发病机制及其信号调控途径涉及肾小球、近端肾小管、集合

管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞和肾小管、集合管上皮细胞等