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2007年4月

综述与专论

美多心安的合成进展

·19·

美多心安的合成进展

田建文

（南昌大学基础化学实验中心，南昌330031）

摘要

!

美多心安是一种在治疗高血压、心绞痛等心血管疾病方面具有很好疗效的化学合成药物。本

文对其各种合成方法进行了介绍和评价。

关键词

!

美多心安；合成；综述

中图分类号

!

0621

文献标识码

!

A

文章编号

!

1006-253x(2007)04-019-3

TIAnJian-wen

(experimentaIChemistryCenter,nanchangUniversity,nanchang330031,Jiangxi,China)

Abstract

!

MetropoIoIisthechemicaIsynthesisdrugwithgoodefficiencyontreatingthehypertension

entmethodsofthesynthesisofmetropoIoIwereintroducedandvaIuat

!

edwithmanyreferencesinthisarticIe.

Keywords

!

metropoIoI;synthesis;overview

心血管疾病严重危害人类健康，发病和死亡率居

所有疾病之首，成为人类生命“第一杀手”。世界各国

都对心血管药物的研究开发，投入了巨大的人力、物

力和财力。在世界药品市场每年排名的“世界十大最

畅销药品”中，心血管药物最多，约占一半。而在心血

管药物中，

B受体阻滞剂(又称作B肾上腺能受体阻

滞剂)，占有很大的份额，是临床常用的药物。3受体

阻滞剂的基本化学结构主要分为芳基乙醇胺和芳氧

基丙醇胺两大类，因其与B受体兴奋剂肾上腺素

（epinephrine）及异丙肾上腺素（isoproterenol）的

分子结构相似而得名。它能可逆地与B受体结合，产

生竞争性B阻滞作用。其中芳基乙醇胺B受体阻滞

剂研究开发较早，首先运用于临床。例如，60年代开发

成功的丙素洛尔就是一种芳基乙醇胺B受体阻滞

剂。但这类药物的成效不大，且后来发现大部分有一

定的致癌作用。所以现在对芳基乙醇胺B受体阻滞

剂研究开发基本上停止了。而围绕芳氧基丙醇胺的结

构改造获得了很大的成功，使得芳氧基丙醇胺类的B

收稿日期：2006-01-18

作者简介：田建文（77.7-），男，讲师，主要从事有机合成及精细化工等方面的研究和教学工作。

受体阻滞剂的疗效好，毒副作用小，并且没有致癌作

用。研究开发了以美多心安为代表的一大批临床高效

的优良品种

[1-3]

。70年代初期，美国科学家Brandstrom

首先通过化学方法合成了美多心安，随后许多国家的

科学家加入到研究开发新的美多心安合成工艺路线

的大军中来。美多心安又名美托洛尔

(metoprolol)，

甲氧乙心安，商品名为倍他乐克（Betoloc）。化学名为

1-[4-（2-甲氧乙基）苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）氨

基]-2-丙醇，化学分子式为C

15

H

25

No

3

。美多心安为白色

结晶粉末，无臭，味苦。易溶于水，可溶于乙醇、氯仿。

20

不溶于乙醚。熔点（m.p）44~45C，比旋光度为

!

C

"

D

=+8.5 [

0

=

-1

，H

2

o]。临床主要是用其酒石

酸盐/盐酸盐，可以口服和静脉注射。

当前，国内外对于美多心安的合成都是采用化学

合成法。美国科学家Brandstrom首先合成了美多心

安，随后许多国家的化学工作者用不同的方法合成了

美多心安，大多数采用目标全合成的方法。芬兰的

koskenniska、huhta，日本的kokai，西班牙的Glor-

·20·

Chemical Intermediate

2007年第4期

dano和Claudio，波兰的Jordan，意大利的Hyder-

abad

，瑞士的Hermansson等人，分别采用了不同的工

艺方法成功地合成了美多心安，并且大多数申请了专

利，许多工艺路线己经走上了工业化。另外在荷兰也

有过美多心安的合成方法的报道。总体而言，国外对

其的合成研究比较成熟。现阶段是主要是朝着更细、

更深层次的药理作用的研究方向发展。我国对美多心

安的研制开发起步比较晚，在

80年代以前对其研究

几乎是一片空白。直到80年代中期，郑州大学，南京

药学院的科学工作者，分别用不同的方法成功的合成

了美多心安，为B受体阻滞剂的开发研究提供了丰

富的经验。本文主要是对国内外美多心安的合成路线

及其方法进行简要评述。

!

硼氢化钠还原法

这是最早采用的方法，也是比较经典的方法，利

用了硼氢化钠还原碳基、酞基的专一性。首先通过氧

化反应或酞化反应合成一个带有碳基或者酞基的活

性基团的中间体，增强中间体与环氧化物反应的活

性。中间体与环氧化物反应生成含有碳基或者酞基的

环氧苯基化醚。环氧苯基化醚与胺发生胺化反应后，

采用硼氢化钠还原碳基、酞基，可以得到所要的产物。

该方法原料成本高、收率不高，在60%左右。但反应条

件相对简单，不需要加压和使用催化剂，对环境污染

不大。是国外生产美多心安的主要方法。采用硼氢化

钠还原法又主要分为活性碳基法和活性酞基法

[4-6]

。

!"!

活性羰基法

其化学反应方程式如图1。

图1

（2）活性酞基法

其化学反应议程式如图2。

图2

#

亚硫酰氯活性基团法

含苯环的多羟基醚在三乙胺的作用下，以二氯甲

烷为溶剂，与亚硫酞氯反应，先生成含有强活性基团

活性中间体亚硫酸酯。亚硫酸酯增强了整体反应，活

性中间体在甲脂的作用下，与异丙胺回流反应直接得

到美多心安。该方法最先由日本科学家发明的，并运

用到实践中

[7-9]

。该方法可在常压下进行反应，不需催

化剂，反应步骤少。但需要大量的溶剂，比如二氯甲

烷。甲脂，所带来的环境污染比较大。该方法收率较

高，可达78%。因此国外有些厂家还是会采用这种方

法的。

其化学反应式如图3。

图3

$

对硝基甲苯法

以对硝基甲苯为起始原料，经醛醇缩合，硫酸二

甲

酯甲醚化，路易斯酸还原，重氮化，硫酸煮沸水解，

缩合，胺化等反应制得

[2,10,11]

。该工艺从基本原料出发，

逐步得到产物，工艺路线长。反应步骤多。需要大量的

冷却水以及大量的溶剂。因其步骤比较多，副产物也

比较多，对环境污染也比较大。

典

型化学反应合成式如图4。

%

苯乙醇法

这种方法主要由我国科学工作者开发，以苯乙醇

为起始原料经硫酸二甲酯甲醚化。硝化。用氢气及镍

还原。重氮化。水解。缩合。胺化反应等几大步骤制得。

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·!%·

参考文献

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[11]Brandstrom,Carlsson,Hans y-hydrox-

苯乙醇价格比较昂贵，且没有工业品供应，市场货源

不充沛，所以该方法主要是在实验室进行，未能实现

工业化

[6,12-18]

。

其反应方程式如图5。

!

结论

每种制取方法美多心安的收率各不相同。在选择

合适的方法制取目标化合物时,应综合考虑各个方法

的原料、收率、反应条件、操作等。综合考虑各个因

素

, 缩合环氧醚法是制取美多心安的最佳方法,该方

法原料价格便宜、具有收率高、步骤简单、容易操作。

该法的关键是缩合苯基对氧醚中间体的合成应选取

合适的途径。我国对美多心安的合成研究比较缓慢，

大部分只是停留在其药理作用的研究。美多心安的合

成涉及有机分子合成、催化反应、化学反应工程、药物

中间体的分离提纯等许多方面的知识。可以相信一旦

美多心安制备技术产生新的突破，必将改变我国美多

心安的生产研究局面，为广大心血管疾病患者带来福

音，为美多心安开辟更加广阔的应用前景。

（上接第!"页）

of the Ni-B amorphous alloys with variable boron

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