2024年3月17日发(作者：360无线网卡驱动下载电脑版)

中国乡村医药

肺癌免疫治疗致严重腹泻1例处理分析并文献复习

陈书斌　陈尔阳

肿瘤的免疫疗法目前主要有两种路径：一种是嵌合

抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法通过各类途径增强免

疫系统杀死癌细胞；另一种通过药物抑制肿瘤的抑制免

疫环境达到疗效，这其中就包括了本文主题免疫检查点

抑制剂（ICIs）。现就肺癌1例免疫治疗导致腹泻的不良

反应处理进行分析，并总结各项指南中对于免疫治疗导

致的胃肠道不良反应的处理差别，以便临床针对ICIs导致

的胃肠道不良反应处理进行参考，做出合适的临床决策。

1　临床资料

1.1　一般资料　患者男，62岁，体重74kg。因“确诊肺

癌10月余”于2020年5月12日入院。患者2019年6月因“咳

嗽，痰血1周”外院就诊，肺CT提示右肺下叶背段结节，

考虑肿瘤。6月26日行无痛支气管镜活检后确诊：肺癌（右

肺鳞癌，cT4N1M1a ⅣA期）。于7月11日、8月2日、8月

28日、9月20日予注射用紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂注

射液化疗。疗效为部分缓解。2020年1月17日患者至我院

复诊，胸部CT提示右肺上叶肿块伴右肺上叶肺不张，较前

进展，于2月4日行帕博利珠单抗注射液免疫治疗及注射用

盐酸吉西他滨+卡铂注射液方案化疗，化疗后患者有一过

性皮疹，伴有瘙痒，对症处理后好转。于3月4日、3月26

日行注射用盐酸吉西他滨+卡铂注射液化疗，帕博利珠单

抗注射液静脉滴注免疫治疗。3月4日治疗结束后次日出院，

1周后复查血常规：WBC 2.3×10

9

/L，PLT 37×10

9

/L，予

升血小板、升白对症治疗。3月26日后患者出现腹泻，为

黄色稀水便，每日10余次，后出现黏液血便，伴腹痛，服

用蒙脱石散后腹泻改善不明显，考虑免疫相关性腹泻。

1.2　治疗经过　4月9日起予甲泼尼龙片8mg，每日2次，

口服治疗，腹泻次数较前减少，但仍每日5～6次，为黄色

稀便，无黏液脓血，伴乏力明显，无畏寒、寒战，无胸闷、

气促等不适。于4月19日再次入院，肠镜检查示横结肠息

肉。行息肉摘除术，术后病理：增生性息肉。考虑患者免

疫治疗副反应较重，遂暂缓化疗及免疫治疗。

1.3　结果　5月12日患者大便次数较前较少，每日1次，

为成形软便，无腹痛、腹泻，为行下一周期治疗再次入院

作者单位：325800　温州医科大学附属苍南医院药剂科

通信作者：陈尔阳，

48

行后续免疫治疗+化疗。

2　讨论

2.1　腹泻原因　根据中国临床肿瘤学会（CSCO）出版的

《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2019版，ICIs

胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，程序性死亡受体1

（PD-1）/程序性死亡配体1（PD－L1）抑制剂等ICIs的

胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月。本例患者发

生腹泻时已使用帕博丽珠单抗2个月。本次腹泻前使用的

药物有吉西他滨、卡铂、帕博丽珠单抗。吉西他滨及卡铂

的胃肠道不良反应更多表现为恶心、呕吐。结合本例患者

腹泻症状较严重，考虑ICIs引起的可能性较大。帕博丽珠

单抗说明书提示，针对该药临床研究中（3830例受试者）

观察到的及上市后使用报告的不良反应汇总，腹泻、恶心

发生率在10%以上；结肠炎、腹痛发生率在1%～10%。另

Baxi等

[1]

对PD-1/PD-L1的免疫相关不良反应进行回顾及荟

萃分析，提示帕博丽珠单抗的结肠炎总发生率为1.1%，其

中严重病例发生率0.8%。故综上考虑本次严重腹泻为帕博

丽珠单抗引起的消化道不良反应。

2.2　腹泻治疗　2019版《免疫检查点抑制剂相关的毒性管

理指南》提示，3级腹泻的频率为≥7次/日。若危及生命，

可上升至G4等级。针对G3～G4胃肠道不良反应，需进行血

常规、血生化等化验检查及粪便检查，并行结肠镜检查和

活检。G3暂停ICIs治疗，静脉给药甲泼尼龙2mg/（kg·d），

无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗。若48小时激素治

疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利

西单抗；若英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗。本例患

者实际口服甲泼尼龙片8mg，2次/d，总日剂量稍偏低于指

南推荐。但后续行结肠镜检查治疗，并继续糖皮质激素治

疗。患者反应尚可，腹泻次数逐渐降低，症状逐渐减轻，

治疗效果佳。患者发生严重免疫相关性腹泻期间，暂停免

疫治疗，建议改放疗。但患者免疫治疗意愿较强，后经对

症止泻治疗症状减轻明显，精神亦有明显好转，综合病情

考虑重新启动免疫治疗。

2.3　不同指南对免疫治疗导致的腹泻/结肠炎的处理对比

　本例患者口服较低剂量的糖皮质激素治疗腹泻较好，但

个例是否有可复制性难以保证。故现使用美国常见不良反

2021年3月第28卷第5期

表 1　不同指南对免疫治疗导致的腹泻/结肠炎治疗对比

CTCAE 5.0

G1与基线相比，大便次

数增加＜4次/d；造

瘘口排出物轻度增加

G2与基线相比，大便次

数增加4～6次/d；静

脉补液＜24h，造瘘

口排出物中度增加

2020 NCCN

考虑暂停ICIs；洛哌丁

胺或地芬诺酯/阿托品

2～3d

暂停ICIs；泼尼松/甲

2017 ESMO

口服补液，洛哌丁

胺，避免高纤维/乳

糖饮食

停用ICIs；泼尼松龙

2017 SITC 2019 CSCO

继续ICIs，密切观察，继续ICIs必要时口服补液，

清淡饮食可考虑抗腹泻

药，但不常规推荐

停用ICIs，泼尼松龙

1mg/kg，不推荐止泻

药，如无好转激素加量

暂停ICIs，泼尼松1mg/（kg·d），

若48～72h无效或加重，增

加至2mg/（kg·d），

考虑加用英夫利西单抗

止泻药物对症处理

泼尼龙1～2mg/（kg·d）；0.5～1mg/kg（非肠

2～3天无效，2周内

考虑加用英夫利西或维

多珠单抗

溶性）或若无血性

腹泻，考虑口服布

地奈德每日9mg

G3、G3与基线相比，大便次

G4数增加≥7次/d；大

G3：停用抗CTLA-4；G3、G4：甲泼尼龙1～

恢复后可考虑再用抗2mg/kg；消化科介

入并确保进行肠镜

检查，如无效加用

英夫利西单抗

G3：恢复后可考虑再

用抗PD-1/PD-L1；

G4：永久停用免疫治

疗；G3、G4均宜甲

G3暂停ICIs；G4永久停用

ICIs；G3、G4均宜甲泼尼

龙2mg/（kg·d），如48小

时激素治疗无效或加重，加

便失禁；需住院治疗；PD-1/PD-L1；G4：永

造瘘口排出物重度增加；久停用免疫治疗；

影响个人日常生活活动

G4危及生命；需要紧

急治疗

G3、G4均宜甲泼尼龙

1～2mg/（kg·d），

2天内无效强烈建议2周

内加用英夫利西或维多

珠单抗

泼尼龙1～2mg/（kg·d），用英夫利西单抗；若耐药，

如无效激素加量，并

考虑英夫利西单抗

考虑维多珠单抗

应事件评价标准5.0（CTCAE 5.0）

[2]

对胃肠道不良反应

的严重程度进行分级以便统一标准，便于比较。总结对

比美国国家综合癌症网络（NCCN）

[3]

、欧洲肿瘤内科学

会（ESMO）

[4]

、肿瘤免疫治疗学会（SITC）

[5]

、中国临床

肿瘤学会（CSCO）指南对免疫治疗导致的腹泻/结肠炎的

处理差别。见表1。

CSCO指南的撰写受NCCN指南影响较大，其内容与

之前版本的NCCN指南较一致。针对G1程度的胃肠道不

良反应，NCCN、ESMO、CSCO指南倾向于使用洛哌丁胺

等止泻药物对症处理，而SITC则选择更保守，其不推荐

常规使用抗腹泻药。且各指南对G1是否需暂停ICIs治疗

有不同的推荐，NCCN考虑暂停，SITC及CSCO可继续。

针对G2的胃肠道ADR，各指南均建议停止ICIs，并使用

糖皮质激素治疗。NCCN及CSCO推荐在治疗无效时加用

英夫利西单抗。对于G3和G4较严重的胃肠道不良反应，

各指南除在常规糖皮质激素治疗外，进一步提高英夫利

西单抗地位，在一段时间激素治疗无效后推荐使用英夫

利西单抗或维多珠单抗加强治疗。NCCN、SITC及CSCO

指南建议G4严重程度的患者永久停用ICIs。

综上所述，本例患者腹泻原因明确为ICIs导致的胃肠

道不良反应。患者暂停抗肿瘤免疫治疗，并使用甲泼尼

龙对症处理，症状缓解后重启抗肿瘤治疗。患者虽采用

低于指南推荐剂量的糖皮质激素治疗免疫相关不良反应，

但效果较好。相信随着ICIs药物的井喷式发展，其不良

反应管理的指南高频率的更新，免疫相关不良反应的管

理必将日趋细致化、合理化、规范化。

参　考　文　献

[1]Baxi S，Yang A，Gennarelli RL，et al. Immune-related adverse

events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs ：systematic review and

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（2018-04-19）[2020-08-27]. http ：///

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[3]Thompson JA，Schneider BJ，Brahmer J，et al. NCCN

Guidelines Insights ：Management of Immunotherapy-Related

Toxicities，Version 1.2020[J]. J Natl Compr Canc Netw，2020，

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[4]Haanen JBAG，Carbonnel F，Robert C，et al. Management of

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[5]Puzanov I，Diab A，Abdallah K，et al. Managing toxicities

associated with immune checkpoint inhibitors：consensus

recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer

（SITC）Toxicity Management Working Group[J]. J Immunother

Cancer，2017，5（1）：95.

（收稿：2020-08-27）

（发稿编辑：薛　芳）

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