2023年7月17日发(作者：)

中国骨质疏松杂志

2020

年

12

月第

26

卷第

12

期

Chin J Osteoporo,

December

2020,V0

26,

No

12Published

online

doi

：

10.

3969/.

1006-7108.

2020.

12.0261857Elk-1调节骨骼系统功能的研究进展王艺璇王可张舒!空军军医大学航空航天生物动力学教研室/航空航天医学教育部重点实验室，陕西西安710032中图分类号：R

852.22

文献标识码：A

文章编号：1006-7108（

2020）

12-1857-04摘要：Elk-1是一种转录因子，属于Ete转录因子家族，在基因表达调控中发挥着重要作用）最近的研究结果表明,Elk-1参与

调控骨组织细胞功能，主要可促进成骨细胞分化及增殖，并抑制成骨细胞凋亡）Elk-1可影响骨肿瘤、骨质疏松症等骨性疾病

的病理过程，与骨肉瘤、骨尤文肉瘤、骨转移癌等多种骨肿瘤的侵袭、转移及预后不良密切相关,且在骨质疏松症等骨性疾病

中Elk-1的表达及转录活性异常）本文将对Elk-1调节骨骼系统功能的研究进展进行概述）关键词：Elk-1；骨骼系统；成骨细胞Research

progress

of

Elk-1

regulating

skeletal

system

functionWANG

Yixuan,

WANG

Ke,

ZHANG

Shu

!Department

of

Aerospace

Biodynamics,

The

Key

Laboratory

of

Aerospace

Medicine,

Chinese

Ministry

of

Education,

Xi'

an

710032,

China*

Corresponding

author:

ZHANG

Shu,

Email：

shuzhang@

ract：

Elk-1

is

atranscription

factor,

belonging

to

Ett

transcription

factor

family,

which plays

an

important

role in

gene

expression

regulation.

Recent

findings

show that Elk-1

is

involved

in

regulating the

function

of

bone

tissue

cells,

mainly

promotes

the

differentiation

and

proliferation

of

osteoblasts,

and

inhibitt

the apoptosis

of

osteoblasts.

Elk-1 can

affect

the

pathological

process

of

bone

tumors,

osteoporosis

and

other

bone

diseeses.

It

is

closely

related

to

the

invasion,

metastasis

and

poor

prognosis

of

many

kinds

ofbone

tumors,

such

as

osteosarcoma,

Ewing

'

s

sarcoma

and

metastatic cencer

of

bone.

Moreover,

the

expression

and

transeriptionaaaetivity

ofEak-1

areabnormaain

osteoporosisand

otherbonediseasescThispaperwiasummarizethereseareh

progres

ofEak-1

reguaating

theskeaetaasystem

funetioncKey

words：

Elk-1

；

skeletal system；

osteoblastEte转录因子属于进化上保守的最大的转录调

分为

12

个亚组：ETS、ERG、PEA3、ETV、TCF、GABP、

ELF1、SPI1、TEL、ERF、SPDEF

和

ESE,

Elk-1

属于三

节因子家族之一，该家族由30多个成员组成，可参

与细胞内稳态的调节,在人类生理和病理过程中发

挥着重要的调节作用-1］o转录激活因子ETS样蛋

白

1

（

ETS-like

1

transcription

factor,

Elk-1

%

属于

Ete

结构域转录因子家族，具有调控细胞增殖、分化和凋

元复合因子（ternary

complex

factoa,

TCF%

亚家族［3］。

TCF是因其与靶DNA序列的血清效应元件（serum

response

elements

,

SREs%、二级转录因子血清效应因

亡等功能，在骨骼系统中也发挥着重要的作用［2］。

子（serum

response

factoa,

SRF%结合形成三元复合物

的能力而得名［4］。除了

Elk-1,

TCF亚家族还包括

SAP-1和SAP-2/Net。每个TCF包含三个保守的结

本文将对近年来关于Elk-1的生理作用及其调节骨

骼系统功能的研究进行综述。构域:结合DNA的N-末端Ete结构域、参与SRF相

互作用的B-盒结构域（B-box

region

%和包含MAPK

多个磷酸化位点的C-末端转录激活结构域。Elk-1

1

Elk-1概述根据Ete结构域的序列同源性，人类Ete因子可还具有一个抑制性结构域,可被小泛素样修饰蛋白

（small

ubiquitin

-related

modifiea

,

SUMO

%

结合,Elk-1

的SUMO化修饰是通过大量募集组蛋白脱乙酰酶

基金项目：国家自然科学基金（31570939,81701856,31971171%来抑制转录活性。ERK通路的激活可诱导Elk-1的

磷酸化和去SUMO化,从而使Elk-1从转录抑制型

*

通信作者:

张舒，Email

：

shuzhang@

fmmuwduwn 1858中国骨质疏松杂志

2020

年

12

月第

26

卷第

12

期

Chin

J

Osteoporos,

December

2020,

Vol

26,

No.12转变成转录激活型［5］o

ETS转录因子可与含有

合蛋白SP1相互作用,Elk-1和SP1均可独立或联

合激活Runx2转录。外源性增加MC3T3-E1小鼠成

骨细胞中野生型Elk-1的表达，而不是Elk-1非磷酸

DNA核心序列的GGAA/T识别并结合，该富含瞟吟

核心的侧翼序列两端决定了

Ete结构域蛋白与这个

前导序列的亲和力。Ete结构域的蛋白结合功能具

有一定的冗余性。研究［6］发现,Elk-1基因缺陷小

化突变体,可诱导Run'的表达,进一步证明Elk-1

鼠和野生型小鼠在表型上无明显区别，组织学分析

可能是通过转导MAPK级联信号来刺激Run'表

达。Wang等［12］研究发现，在MC3T3-E1中Elk-1作

为microRNA-139-3p的靶基因,可参与成骨细胞的

也未发现明显异常,表明其他的TCF具有代偿作

用，在体内可补偿性替代Elk-1的作用。Elk-1的部

分靶基因与SRF并不相关,而这些靶点在不同的条

分化和凋亡。同时,Elk-1的表达也受到IncRNA

ODSM的调控［⑷。过表达Elk-1可促进成骨细胞分

件下也可以与其他ET结构域蛋白结合［6］。此外,

Elk-1还可以参与调控非编码RNA的表达［8-1］。Elk-1主要经有丝分裂原或生长因子(包括

EGF)刺激细胞而激活,由丝裂原活化蛋白激酶

(MAPK)所介导。EGF

与其受体

EGFR/HER1/C-

e(B-1结合，激活固有激酶结构域和特异酪氨酸残

基的磷酸化，G(2/Sos复合物从细胞质重新定位到

细胞膜，在细胞膜上G(2被招募到EGFR的磷酸化

残基。G(2/Sos复合物的移位促进了膜相关Ras与

Sos的相互作用，激活Ras和MAP3K,磷酸化细胞外

信号调节激酶1和2

(

ERK1/2

%

,进而催化Elk-1等

多种转录因子的磷酸化。EGFR激活PLC,或缓激

肽与细胞表面G蛋白偶联受体B2结合,也可通过

蛋白激酶C(

PKC)

-ERK1/2通路活化Elk-1。同时,

细胞经IL-1刺激后,Elk-1也可以发生磷酸化。IL-1

与IL-1受体(IL-1RI)结合后，与IL-1受体辅助蛋白

(IL-1RAcP)发生二聚反应,通过招募MyD88、磷酸

化IL-1R相关激酶(IRAKs)、激活丝裂原激活的蛋

白激酶激酶(MAP2Ks)，进而磷酸化c-jun氨基末端

激酶(JNKs

)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38

MAPK)。在IL-1刺激的细胞中,除JNKs和MAPKs

外,ERK1/2也可被激活。Elk-1是ERKs、JNKs和

p38

MAPK这三种MAPK通路共同的下游靶分

子［2］。一些短链非编码RNA(

microRNAs)及长链非

编码RNA

(IncRNAs)也可直接参与调控Elk-1的

表达［12叫2

Elk-1调节骨组织细胞功能成骨细胞由间充质干细胞(mesenchymal

stem

cells,

MSCs)分化而成,是骨组织中一类特殊的具有

成骨潜能的细胞，可以增殖分化为骨细胞，促使新骨

形成。研究表明，Elk-1可促进成骨细胞分化。

Zhang等［15］研究发现,在成骨细胞中Elk-1可增强

Run'的启动子活性,是内源性成骨分化关键因子

Run'的主要生理调节因子。Elk-1可与GC域结

化，抑制成骨细胞凋亡。另有研究发现,MAPK相关

信号通路(包括Elk-1)在成骨细胞分化中起着重要

的调节作用，诱导成骨细胞分化的诸多因子均可通

过该通路发挥作用。在人MG-63成骨细胞中，胶原

蛋白水解物(Collagen

hydrolysates

)和卵黄衍生肽

(YPEP)均可呈剂量依赖性增加成骨细胞增殖,并

通过MAPK/Elk-1通路促进成骨细胞分化，增加I

型胶原、碱性磷酸酶和骨桥蛋白等成骨分化因子的

表达〔"心。鹿茸也可通过激活ERK1/2、JNK1/2和

p38，促使Elk-1磷酸化,进而促进成骨细胞的碱性

磷酸酶活性、胶原合成和钙沉积［18］。Hori等［19］研

究发现，磷酸盐、过氧化氢均可增加大鼠UMR-106

成骨细胞中Elk-1的表达，通过ROS产生和ERK通

路促进成纤维细胞生长因子23

(

FGF23

)的表达。

此外，淫羊*Z可通过MAPK通路促进Elk-1和c-

Myc表达的上调，促进骨髓间充质干细胞增殖［20］。同时Elk-1也参与破骨细胞的形成。Lee等［21

］

研究发现,抑制素-1

(

PHB)在破骨细胞中可抑制

p38-Elk-1-

SRE信号轴的活化，负向调控破骨细胞

的形成。3

Elk-1在骨性疾病中的作用3.1

Elk-1在骨肿瘤中的作用Elk-1与肿瘤侵袭、转移及预后不良等密切相

关［22-4］。骨肉瘤(osteosarcoma,

OS

)是骨组织最常

见的原发性恶性肿瘤。Hou等［25］研究发现，用血管

生成诱导因子61

(

Cyr61

)处理MG-63细胞,将以时

间依赖的方式增加ERK1/2和Elk-1的磷酸化和核

转移，通过Raf-1、MEK、ERK、Elk-1信号转导途径调

控EMT标志物，促进OS细胞侵袭及转移。研究发

现，在人骨肉瘤细胞U2OS和SAOS中，p53激动剂

nutlin-3激活的ERK1/2可能通过激活Elk-1,诱导

抗凋亡BCL2蛋白家族的转录,而BCL2A1的表达

可能有助于ERK1/2抑制nutlin-3诱导的细胞凋亡,

从而构成p53诱导细胞凋亡的负反馈机制［26］O而 中国骨质疏松杂志

2020

年

12

月第

26

卷第

12

期

Chin

J

Osteoporos

,

December

2020,

Vol

26,

No.121859油酸甘油酯与顺钳联合治疗则能激活p38

MAPK/

Elk-1通路,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤生长-27]O此

NFkB的直接下游靶点,碱性成纤维细胞生长因子

(bFGF)可激活MAPK和NFkB信号通路的Elk-1,

外，最新研究表明Elk-1也可以通过影响长链非编

码RNA(lncRNAs)的表达调控OS进展。Su等-10]

研究发现,在MG-63和143B骨肉瘤细胞中,Elk-1

可以直接与MIR100HG的启动子区结合,Elk-1诱

导IncRNA

MIR100HG的上调可以通过表观基因沉

诱导产生基质金属蛋白酶-13 ( MMP-13

),导致软骨

基质过度降解[旳。在胶原诱导关节炎小鼠模型中，

敲除JNK相互作用蛋白3可抑制JNK/ELK-1通路

激活，减轻关节组织病理学改变["]。此外,髓核细

胞减少是椎间盘退变主要病理表现,而低氧诱导下

默LATS1、LATS2和失活Hippo途径促进OS的进

展。骨尤文肉瘤是儿童和青少年常见的一种骨肿

大鼠髓核细胞中ERK通路活化,Elk-1磷酸化增加,

有利于髓核细胞在缺氧环境存活[35])瘤。在骨尤文肉瘤-TC/sVEGF(7-1)]细胞中,基质

细胞衍生因子1

+

(

SDF-1

+

)可使Elk-1活化，而激活

的Elk-1可与血小板源性生长因子B(

PDGF-B)启

动子区结合，上调PDGF-B的表达，诱导骨髓细胞向

周细胞分化，挽救肿瘤的恶化-28]。骨骼也是肺癌、乳腺癌等其他系统肿瘤常见的

转移部位。Hsu等[29]研究发现,乳腺肿瘤相关成骨

细胞(TAOBs)是促进肿瘤进展的重要因子,在成骨

细胞中抑制CXCL5可以减少TAOBs介导的癌症进

展。而TAOBs分泌的CXCL5诱导肿瘤进展与Raf/

MEK/ERK激活、Elk-1磷酸化相关。Elk-1在锌指

结构转录抑制因子Snaii的启动子区有结合位点，激

活Elk-1有助于促进Snaii启动子区组蛋白H3的乙

酰化和磷酸化，上调Snaii表达，诱导乳腺癌上皮-间

质转化、迁移和侵袭。3.2

Elk-1在骨质疏松症等骨性疾病中的作用目前研究认为Elk-1在骨质疏松症等其他骨性

疾病中也发挥着一定的作用)在骨质疏松症研究

中丄v等[30]通过筛选分析骨质疏松症患者和正常

对照骨髓间充质干细胞中差异表达基因,发现包括

Elk-1、REL相关蛋白(RELA)和上游刺激因子1

(USF1)等9个转录因子表达明显升高。Cheung

等[31]在女性低密度脂蛋白受体相关蛋白5

(

LRP5)

的基因单核Z酸多态性与骨密度的相关性研究中发

现,LRP5启动子的常见变异与女性的骨密度有关,

最具预测性的(682429位于5

'

UTR区，与Elk-1结

合元件的共识别位点相邻,可能影响Elk-1的转录

活性，进而影响骨密度。Peng等[32]在自发性骨折

的研究中发现，过量维生素A处理的皮质骨髓样本

中E2F转录因子1

(

E2F1

)、GA结合蛋白转录因子

(GABP)、核转录因子NRF2和Elk-1等转录因子明

显表达增加,这些转录因子以及它们的靶基因

Ube2d3、Uba1、Phb2和Tomm22可能在过量维生素

A诱导的自发性骨折中起着重要作用。在骨关节炎

的研究中发现，人关节软骨细胞中Elk-1是MAPK、

4结语与展望转录因子Elk-1可由ERKs、JNKs和p38

MAPK

等通路激活，从转录抑制型转变成转录激活型，在基

因表达调控中发挥着重要作用。研究已证实,Elk-1

可以调节骨组织细胞功能,主要可促进成骨细胞分

化及增殖,并抑制成骨细胞凋亡。Elk-1在骨骼系统

相关疾病中也发挥着一定的作用，其与骨肉瘤、骨尤

文肉瘤、骨转移癌等多种骨肿瘤的侵袭、转移及预后

不良密切相关,且在骨质疏松症、自发性骨折及骨关

节炎等骨性疾病中也可观测到Elk-1转录活性异

常，但Elk-1在其中的具体作用机制尚需进一步明

确。当前,Elk-1在骨骼系统中作用的研究尚不完

善，成骨细胞中Elk-1的作用机制,以及在体干预其

在成骨细胞中的表达后，能否影响成骨细胞功能，进

而促进骨质生成，改善骨质疏松症状等骨性疾病尚

待进一步深入研究。同时,Elk-1在破骨细胞、骨细

胞中的作用尚不明确,其在骨骼系统中与Ete家族

其他成员的相互作用也有待进一步研究。因此对

Elk-1的深入研究有助于从分子水平探寻其影响骨

骼系统功能的具体机制，从而为辅助诊断、治疗骨骼

系统疾病提供新的思路。$

参考文献】[1

]曾红，杨洋，安输，等•

EB转录因子的生理作用研究进展[J].中国药理学通报，2017,

33(12)：

1645-1650.[2

]

Kasza

A.

Signal-dependent

Elk-1

target

genes

involved

V

transcript

processing

and

cell

migration

[

J

]

.

Biochiv

Biophys

Acta,

2013,

1829(

10)

:

1026-1033.[3

]

Findlay

VJ,

LaRueAC

,

Turner

DP

,

et

al.

Understanding the

rolv

of ETS-mediated

gene

regulation

in

cemplex

biolooical

pooceses[

J]

.AdvCanceoRes,

2013,

119：

1-61.[4

] Treisman R.

Ternarg cemplex factors:

growth factor

regulated

aanscipaionalacaivaaos

[

J]

.Cu

(Opin

GeneaDev,

1994,

4

(1):

96-101.[5

]

Yang

SH,

Sharsocks

AD.

Convergence

of

the

SUMO

and

MAPK

pathways

on

tie

ETS-domain

transcription

factor

E1V-1

[

J

].

Biochem

Soc

Symp,

2006, (73)

:

121-129.I860-6

.

中国骨质疏松杂志

2020

年

12

月第

26

卷第

12

期

Chin

J

Osteoporos,

December

2020,

Vol

26,

No.12Cesari

F,

Brecht

S,

Vintersten

K,

et

al.

Mice

deficient

for

the etstranscription

factor

elk-1

show

normal

immune

sesponses

and

mildly

impaired

neuronal

gene

activation

J.

Mol

Cell

Biol,

2015,

463(

4)

:

1028-1033.-22

]

Xu

Z,

Zhu

C

,

Chen

C

,

et

al.

CCL19

suppresses

angiooenesis

Commun-

],

Oirough

promoting

miR-206

and

inhibiting

Met/ERK/Elk-1/HIF-

1+/VEGF-A

pathway

R

calorectal

cancerJ.

Cell

Deoth

Dis,

24(

1)

:

294-305.-7

]

Boros J,

O'Donnell

A,

Donaldson

IJ,

et

al.

Ovarlapping promotes2004targeting by

Elk-1 and

othes

divergent

ETS-domain

transcription

-

]

,

,

9(

10)

:

974.-23

]

Zhao

J,

Ou

B,

Han

D

,

et

al.

Tumor-derived

CXCL5

promotes

2018human

calorectal

cancee

metastasis

through

activvtion

of

the

factor

family

membersJ .

Nucleic

Acids

Res- ]

,

2009

,

37

(

22

):

/Elk-1/SnaiI

and

AKT/GSK3-catenR/*

pathways

-

J].

-8

]

Huang

B,

Chang

C,

Wang BL,

et

al.

ELK1-ivduced-]upregulation

of

IncRNA TRPM2-AS

promotes

tumos

progression

in

gastrio cancer by

reeulating

miR-195/ HMGA1

axisJ.

J Cell

,

2019,

120(

10)

：

m,

2017,

16(

1)

:

70.-24

]

Liu

CY,

Hsieh

FS,

Chu

PY,

et

al.

Carfilzomib

induces

.eukaem

ssva

nh$b$ingELK1 EKJAA1524

(

E.k-1

E

CJP2A)

and

iopeoieasome$nh$b$ion

-9

]

Sheng

K,

Lu

J,

Zhao

H.

ELK1-induced

upreeulation

oi

IncRNAHOXA10-AS

promotes

lung

adenocarcinoma

progression

by

increasing

Wnt/-*catenin

sionaling

-

J

]

.

Biochem

Biophys

Res

Commun,

2018,

501(

3)

:

612-618.-10

]

Su

X

,

Teng

J,

Jin

G,

et

al.

ELK1-induced

upreeulation

of

long

non-codong

RNA

MJR100HG

poedoces

pooo

poognosos

and

peomoies

ihe

peogeesoon

oM

osieosaecoma

by

epogeneiocaay

silencing

LATS1

and LATS2

-

J

]

.

Biomed

Pharmacother,

2019

,

109:

788-797.-11]

Cho

CY,

Huang

JS,

Shiah

SG,

et

al.

Neeative

feedback

reeulation

of

AXL by

miR-34a

modulates

apoptosis

in

lung

cancer

cells

-

J].

RNA,

2016,

22(2) :

303-315.-12

]

Wang

Y,

Wang

K,

Hu

Z,

et

al.

MicroRNA-139-3p

regulates

osieobaasidoaeeenioaioon

and

apopiososby

iaegeiong

ELK1

and

onieeaciongwoih

aongnoncodongRNAODSM-

J]

.CeaDeaih

Dos,

2018,

9(

11)

:

1107.-13

]

Qin

B

,

Shu

Y

,

Xiao

L,

et

al.

MicroRNA-150

taroets

ELK1

andmoduaaieAiheapopioo

onduced

byoi-LDL

on

endoiheaoaacea

-

J]

.MoaCeaBoochem,

2017,

429(

1-2)

:45-58.-14

]

Wang

Y,

Wang

K,

Zhang

L,

et

al. Targeted

Overexpression of

the

LongNoncodongRNA

ODSM

Can

ReguaaieOsieobaasiFuncioon

on

Voeeoand

on

Voeo

-

J]

.CeaDeaeh

Dos,

2020,

11(2) :

133.-15

]

Zhang

Y

,

Hassan

MQ

,

Xie

RL,

et

al.

Co-stimulation

of

the

bone-

eeaaeed

Runi2

P1

peomoeeeon

mesenchymaaceasbySP1

and

ETS

transcription

factors

at

polymorphic

purine-rich

DNA

sequences

(

Y-eepeais)

-

J]

.JBooaChem,

2009,

284(

5)

:

3125-3135.-16]

Kim HK, Kim

MG,

Leem

KH.

Collaaen

hydrolysates increasedosieogenocgeneeipeessoonseoa aMAPK

sognaaongpaihway

on

MG-63

human

oseeobaases

-

J

]

.Food

Funce,

2014,

5

(

3

)

:

573-578.-17

]

Kim

HK,

Kim MG,

Leem

KH.

Effects

oi

eeg

yolk-derivedpeptine

on

osteooenic gene

expression

and

MAPK

activation

-

J

].

Moaeuaes,

2014,

19(

9) :

12909-12924.-18

]

Kim

JH

,

Jung

TY

,

Sco

J,

et

al. Invvlvement

of

MAPK

sionalingpathway in

the

osteogenic

gene

expressions

of

Cervi

Pantotrichum

Cornu

in

MG-63

human

osteoblast-like cells-

J]

.

Life

Sci,

2014,

94(

1) :

45-53.-19

]

Hori

M

,

Kinoshito

Y

,

Taguchi

M

,

et

al.

Phosphate

enhancesFgf23

expression

through reoctive

oxygen

species

in UMR-106

cea-

J]

.JBoneMoneeMeeab,

2016,

34(

2)

:

132-139.-20

]

Qin

S,

Zhou

W,

Liu

S,

et

al.

Icariin

stiRulates

the

proliferationof

rat

bone

mesenchymal

stem

calls

vio

ERK

and

p38

MAPK

-

J]

.

Eip

Med,

2015,

8(

5)

:

7125-7133.-21

]

Lee

CH

,

Choi

SW

,

Kim

JY

,

et

al.

Overexpression

of

prohibitin-1inhibits

RANKL-induced

activvtion

of

p38-Elk-1-SRE

sionaling

aios

MKK6

aceoeoey

-

J

]

.

Boochem

Boophys

Res-

J]

.BeJHaemaio.,

2017,

177(

5) :

726-740.-25

]

Hou

CH,

Lin

FL,

Hou

SM

,

et

al.

Cyr61 promotes

epithelial-mesenchymal

transition

and tumor

metastasis of

osteosarcama

by

Ra-1

EMEKEERKEE.k-1

ETWJST-1

hway

-

J]

.Mo

Cancee,

2014,

13:

236.-26

]

Lee

SY,

Choi HC,

Choe

YJ,

et

al. Nutlin-3

Rduces BCL2A1expression

by activvting

ELK1

through

the

mitochondrial

p53-

ROS-ERK1/2 patOway

-

J

]

.

Int

J

Oncol,

2014,

45

(

2

):

675-682.-27

]

Yong

L,

Ma

Y

,

Zhu

B

,

et

al.

Oleondrin

syneroizes

with

cisplatinR

human osteosarcama cclls

by

enhancing

cell

apoptosis

through

activvtion

of

the

p38

MAPK

sionaling

pathway

-

J

]

.Cancei

Chemother

Pharmacal,

2018

,

82

(

6)

:

1009-1020.-28

]

Hamdan

R,

Zhou

Z,

Kleinerman

ES.

SDF-1+

induces

PDGF-Eexpression

and

the

differentiation

of

bone

marrow

cclls

into

pericytes

-

J]

.

Mol

Cancer

Res

,

2011

,

9

(

11)：

1462-1470.-29]

Hsu

YL,

Hou

MF,

Kuo PL,

et al.

Breast

tumor-associated

osteoblast-derived CXCL5

increases

cancer

prooression

by

ERK/

MSK1/Elk-1./snait

sionaling

pathway-

J

]

. Oncaoene

,

2013

,

32

(

37)

:

4436-4447.-30

]

Liu

L,

Zhu Q

,

Wang

J,

et

al.

Gene

expression

changes

R

human

mesenchymal stem

cclls

from

patients

with osteoporosis-

J

]

.

Mol

Med

Rep,

2015,

12(

1)

:

981-987.-31

]

Cheung

CL,

Huang

QY,

Chan

V,

et al.

Association

oO

low-density

lipoprotein

reccptor-related

proteia

5

(

LRP5 )

promotee

SNPwith

peok

bone

mineral

density in

Chinese

women

-

J

]

.

Hum

Heeed,

2008,

65(

4)

:

232-239/-32

]

Peng

C

,

Yang

Q,

Wei

B

,

et

al.

Identification

of potential

taroet

genesand eeaied

eegu%aioeyieansceopioon

eacioeson

sponianeous

hairline

fracture

induced

by hypervitaminosis

A

-

J

]

.

Injure,

2017,

48(

7)

:

1475-1479/-33

]

Muddasani

P

,

Norman

JC

,

EHman

M

,

et

al.

Basic

fibroblastgeowih

eaioeaiovaiesiheMAPK

and

NFkappaB

paihwaysihai)onveege

on

E.k-1

io

)onieo.

peodu)ioon

oe

onase-13

byhuman

hondeoyies-

J]

.J

,

2007,

282(

43)

:

31409-31421.-34

]

Guo

H,

Lei H,

Zhang

B,

et al.

c-Jun

NH2-terminal

kinase

(

JNK)

Esiees-aciovaied

peoieon

konase-asocoaied

peoieon

1

osa

ceoioca%

eegu%aioe

eoe aeiheoios

peogeesoon

by

medoiaiong

oneammaioon

on

mocemode

-

J]

.IniImmunophaemaco

,

2020,

81:106272.-35

]

Risbud

MV

,

Guttapali

A

,

Albert

TJ,

et

al.

Hypoxia

activvtesMAPK

#ciovoiy

on

ei

ce.s:

oeoniegeon

eipeessoon

#nd

.

-

J

]

.Spone

(

Pho.

P#1976)

,

2005,

30(

22) :

2503-2509.(收稿日期：2020-01-06；修回日期：2020-04-21)